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Antidépresseurs : le mensonge des labos

Les médicaments de type Prozac n’ont guère plus d’efficacité que des placebos, les effets secondaires en plus. Telle est, en substance, la thèse à charge d’un éminent psychologue, dont le livre a mis en rage d’autres scientifiques, qui jugent irresponsable cette entreprise de démystification. L’important est que cela marche, disent-ils, peu importe pourquoi. En filigrane, un marché de 19 milliards de dollars.


The blue devils, Busby, Wellcome Images
J’ai vu mon ami Stuart se taper la tête par terre, pleurant et menaçant de se tuer. Il traversait une profonde dépression, était incapable de travailler, de dormir ou de manger. Mais, trois semaines après s’être vu prescrit un antidépresseur de type Prozac, il commençait à s’en sortir et à reprendre le travail. Alors que son état s’améliorait, il lâcha cette remarque terrible : « Si l’on me donnait le choix entre le cancer et la dépression, je prendrais le cancer. » Stuart ne jure que par son antidépresseur, qu’il a pris pendant deux ans : « Il m’a sauvé la vie. » Pourtant, l’efficacité de ces médicaments, connus sous le nom d’ISRS (nous y reviendrons), est contestée depuis vingt ans. Et la toute dernière salve est l’une des plus rigoureusement documentées. Dans The Emperor’s New Drugs, Irving Kirsch, professeur de psychologie à l’université de Hull, dans le Yorkshire, assure que les ISRS sont pires qu’inutiles. La dépression est une maladie dévastatrice, qui inflige d’immenses souffrances à ses victimes et plonge leur entourage dans l’angoisse. Elle frappe à tout âge. Une personne sur trois en souffrira, sous une forme plus ou moins sévère, à un moment ou un autre de sa vie. Selon la commission de la santé publique de l’Union européenne, elle sera la maladie la plus répandue sur le continent d’ici 2020. Avant l’avènement des médicaments de type Prozac, Stuart aurait été hospitalisé, en raison du danger qu’il représentait pour lui-même. On l’aurait peut-être soumis à des électrochocs, avec une bonne dose de barbituriques ou d’un puissant sédatif. C’était le sale vieux temps des asiles géants, quand la moitié des lits de l’hôpital public britannique étaient occupés par des malades mentaux. Dans les années 1970, la découverte de nouveaux types de médicaments et la diffusion des thérapies de la parole telles que la thérapie cognitivo-comportementale (TCC) ont conduit à la fermeture de ces institutions. Si les patients souffrant de psychoses aiguës sont toujours soignés dans les services de psychiatrie, les dépressifs sont généralement traités en consultation externe. Qui pourrait donc douter des bienfaits d’une classe d’antidépresseurs éprouvés, délivrés depuis vingt ans et qui représentent vingt millions de prescriptions par an en Grande-Bretagne ? Les essais cliniques et les rapports des praticiens leur attribuent un taux de réussite de 70 %. Selon David Nutt, de l’Imperial College, qui dirige un des plus importants services de psychopharmacologie du pays, « sur le plan de la pratique clinique, les antidépresseurs marchent, et tout le monde le sait ». Cela n’empêche pas Kirsch d’être résolu à défier le petit monde des antidépresseurs. Sa thèse : les ISRS semblent efficaces uniquement parce que les patients croient qu’ils vont l’être : « C’est l’effet placebo. » Autrement dit, ils ne valent pas mieux que la saignée, l’huile de serpent ou tout autre remède de charlatan répandu avant la naissance de la médecine moderne. Naturellement, nous utilisons tous des placebos dans notre vie quotidienne, du bisou réparateur sur le bobo d’un enfant au verre de cognac contre le rhume. Je connais même une femme qui conserve les Smarties rouges dans un bocal, pour la migraine ; elle est bien consciente que c’est un placebo, mais elle jure que ça marche. Il ne viendrait cependant à l’idée de personne de fonder une stratégie de lutte contre la dépression sur une efficacité aussi négligeable.   Chez les adolescents, le Seroxat augmente les risques de suicide Kirsch a un autre souci. « Les ISRS provoquent toute une série d’effets secondaires insidieux et dangereux », explique-t-il. Ni les cliniciens, ni les chercheurs, ni l’industrie pharmaceutique ne le contestent. Mais ils estiment que Kirsch en tire des conclusions fallacieuses qui pourraient mettre en danger bon nombre de patients. Le psychologue, lui, n’a aucun scrupule à divulguer leur « sale petit secret ». À 67 ans, c’est un homme svelte et décontracté. Originaire de New York, il n’a jamais souffert de la moindre dépression. Il se partage entre Boston, Florence et Hull, où il participe à des programmes de recherche sur l’effet placebo. Cet ancien psychologue clinicien est d’un abord calme et réfléchi. Mais voilà une décennie qu’il poursuit avec ses collègues ce que les statisticiens appellent des « méta-analyses », pour lesquelles il rassemble des milliers d’essais cliniques afin de produire à terme un appareillage statistique absolument sans précédent sur les essais. En exploitant le Freedom of Information Act [qui oblige les agences fédérales à transmettre leurs documents à quiconque en fait la demande], Kirsch affirme avoir obtenu des informations sur les résultats négatifs qui avaient été cachés aux médecins comme au public. Des données montrent ainsi que, dans certains cas, les ISRS ont fait pire qu’un placebo. Parmi les effets secondaires possibles de ces médicaments « inutiles », citons le dysfonctionnement sexuel, l’insomnie, la prise de poids durable, les diarrhées, les nausées, la somnolence, les réactions cutanées, la nervosité, l’anorexie et la transpiration, même s’ils ne concernent pas tous les patients. Le National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), l’organisme indépendant qui élabore les directives britanniques sur les médicaments, a récemment ajouté à cette liste la malformation des bébés chez les femmes ayant suivi un traitement pendant leur grossesse. Enfin, on a établi un lien, chez les adolescents, entre un ISRS, le Seroxat, et l’inclination aux pensées suicidaires et à l’automutilation. Kirsch ne prêche pas dans le désert. Le psychiatre américain Peter Breggin critique cette classe d’antidépresseurs depuis le début des années 1990. En 1995, il a écrit Talking Back to Prozac pour récuser le bestseller de Peter Kramer, Listening to Prozac, paru en 1993. L’auteur prétendait que les patients se portaient « mieux que bien » grâce au médicament. Breggin y déplorait que la psychiatrie biologique, consistant à traiter la maladie mentale comme un simple déséquilibre chimique, eût évincé depuis cinquante ans les thérapies de la parole. On l’accusa d’être un fanatique doublé d’un incompétent. Une compagnie pharmaceutique se fit un plaisir de rappeler qu’il avait été recalé en chimie, à l’école. Et puis, il y a David Healy, de l’université de Cardiff. De sa voix douce, ce psychiatre irlandais milite contre la prescription du Seroxat aux enfants et aux adolescents en raison
de son association avec des tentatives de suicide. Cette position lui aurait valu, à l’en croire, d’être écarté d’un poste à l’université. Kirsch assure en avoir été prévenu : la présence de son nom au bas d’articles scientifiques pourrait se traduire par une perte de fonds de l’industrie pharmaceutique à certains départements de recherche. Mais il entend infliger un coup dur aux ISRS avec les « faits irréfutables » de son livre, au sous-titre parfaitement explicite : « Démolir le mythe des antidépresseurs ». C’est en 2003 que Kirsch exposa pour la première fois ses hypothèses, provoquant un tollé chez les psychiatres. Il pense aujourd’hui tenir l’élément décisif : « Au cours des essais cliniques, la clé de l’effet placebo, c’est l’espérance. Il est donc absolument fondamental que les cobayes n’aient aucun moyen de deviner s’ils prennent ou non un médicament actif plutôt qu’un placebo. »   Le protocole des essais est souvent bafoué Les études montrent que les patients convaincus de prendre la vraie molécule sont plus confiants en l’amélioration de leur état, qui du coup s’améliore ; même si on leur administre en réalité un placebo. Inversement, les patients soupçonnant qu’on leur donne un placebo voient décliner leur espérance, et l’amélioration de leur état s’en ressent. « Dans le cas des antidépresseurs, explique Kirsch, le protocole des essais est souvent bafoué, parce que les patients subissent les effets secondaires du médicament actif ; l’expérience ne se fait donc pas à l’aveugle. » Un essai clinique sur un ISRS se déroule de la manière suivante : on sélectionne un certain nombre de patients souffrant de niveaux de dépression comparables ; la moitié reçoit le médicament actif, les autres le placebo. Les comprimés sont en apparence identiques. Ils sont administrés par une infirmière ou un médecin qui ne sait pas desquels il s’agit. Voilà pourquoi l’essai est réputé se dérouler « en aveugle ». Qui plus est, à la fin de l’expérience, des entretiens sont menés par un autre spécialiste, qui ignore également qui a reçu quoi. L’essai se fait donc « en double aveugle ». On compare ensuite chacun des deux groupes à un troisième, composé de patients n’ayant suivi aucun traitement. « Les compagnies pharmaceutiques font invariablement valoir un léger avantage comparatif du vrai médicament sur le placebo, souligne Kirsch. Mais elles oublient de dire que les patients qui prennent la vraie substance en éprouvent les effets secondaires. Cela signifie que le protocole de l’essai n’est pas strictement respecté. Si vous excluez ce facteur, il ressort clairement des statistiques que le médicament ne réussit pas mieux que le placebo, dans tous les essais. » L’amélioration de l’état de santé est mesurée par l’échelle de Hamilton, dont la gradation va de 1 à 51 points. Kirsch révèle que les ISRS n’obtiennent, en moyenne, que 1,8 point de plus que le placebo. « Ce n’est pas significatif, poursuit Kirsch. Par exemple, le score augmente de six points si le patient dort mieux. » Selon le NICE, il faut au moins trois points d’écart pour que la différence entre un médicament et un placebo soit jugée significative. Kirsch ajoute à l’appui de sa thèse que, plus les effets secondaires sont sévères, plus le moral des patients s’améliore. Ce faisant, il contredit deux décennies d’essais cliniques ayant donné lieu à des publications favorables, tandis que les autorités sanitaires nationales ou internationales autorisaient la mise sur le marché de dizaines de médicaments, ne cessant de cautionner l’efficacité des ISRS. La vente d’antidépresseurs rapporte chaque année 19 milliards de dollars. Kirsch heurte aussi des centaines de milliers de généralistes et de psychiatres qui ont vu l’état de leurs patients s’améliorer grâce aux ISRS et qui redoutent de voir leurs malades cesser brutalement le traitement, avec de graves effets de manque, ou exiger d’autres thérapies. Mais, surtout, il s’en prend à la gargantuesque Association internationale de Neuroscience. J’ai assisté en 2007 à sa conférence annuelle, qui réunissait 23 000 spécialistes du cerveau. Pendant cinq jours, on a retransmis dans les halls d’exposition quelque dix mille présentations publicitaires des dernières recherches, dont une proportion significative soutenait la science qui est à la base des ISRS. Que la recherche universitaire sur le cerveau soit largement financée par les grands groupes pharmaceutiques n’est un secret pour personne. Mais est-il vraiment possible que le puissant roi ISRS soit nu comme un ver ? Kirsch tente de démolir un dogme médico-scientifique bien établi : vous – votre bonheur et vos misères, vos joies et vos peines, vos vices et vos vertus – n’êtes jamais que l’état de vos molécules cérébrales. Quelques principes techniques de base et un peu d’histoire permettent de saisir l’ampleur de l’hérésie qu’il incarne. « Derrière chaque pensée tordue se cache une molécule tordue. » L’homme qui me tient ce langage s’appelle Ray Fuller. C’est l’inventeur du Prozac et la scène se passe en octobre 1994. Nous nous trouvons devant un tribunal de Louisville, dans le Kentucky, où je suivais un procès en responsabilité civile intenté à Eli Lilly, le fabricant du célèbre médicament. Les plaignants étaient les survivants et les parents des victimes d’une fusillade qui avait eu lieu dans l’imprimerie du Louisville Courier-Journal. Armé d’une Kalachnikov, un certain Joe Wesbecker s’était déchaîné, faisant huit morts et douze blessés graves, avant de se donner la mort devant le bureau du contremaître. Âgé de 47 ans, l’homme était sous Prozac depuis quinze jours, en raison d’une dépression liée au stress. Eli Lilly a gagné le procès, mais le bruit a couru ensuite que l’entreprise avait secrètement accordé aux plaignants une indemnité qu’un avocat a qualifiée d’« ahurissante ». Tout au long du procès, Eli Lilly a nié que le Prozac puisse être la cause du coup de folie de Wesbecker, et Fuller était cité comme expert pour défendre le médicament qu’il avait inventé. Sur les marches du tribunal, il me donna une leçon de choses improvisée. Notre cerveau, commença-t-il, se compose de cent milliards de neurones. Les prodigieuses communications électriques et chimiques entre eux sont essentielles à nos processus de pensée et à la conscience. Les gens souffrent de dépression quand la sérotonine, une substance chimique naturelle qu’on appelle un neurotransmetteur, se trouve en quantité réduite dans les minuscules interstices entre les neurones, provoquant une diminution de la communication et une chute du tonus émotionnel.   L’esprit est bien plus qu’un ensemble de molécules Le Prozac relève le niveau de sérotonine et soulage ainsi la dépression. Il le fait en déconnectant les récepteurs qui récupèrent en temps normal la sérotonine dans les réserves des cellules en vue d’un usage ultérieur. Le cerveau reste gorgé de sérotonine, la communication entre cellules nerveuses s’accroît et le moral s’améliore. D’où le nom donné à ce médicament : inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, ou ISRS. Mais l’idée que la dépression est causée par un déséquilibre chimique dans le cerveau ne fait pas l’unanimité. Des chercheurs comme Steven Rose, de l’Open University, Gerald Edelman, du Neurosciences Institute en Californie, tout comme les neurologues António Damásio et Oliver Sacks ont mis en garde contre la tentation de ne voir dans l’esprit qu’un ensemble de molécules, au profit d’une vision plus globale de la santé mentale. L’industrie des ISRS ne peut échapper à cette réalité fondamentale en matière de psychopharmacologie : aucun chercheur, comme Fuller l’a reconnu, n’a jamais réussi à mesurer les niveaux de sérotonine dans les espaces synaptiques [qui séparent deux neurones] du cerveau d’un être humain vivant. Peut-être serait-il possible de le faire chez les rats, mais on peut difficilement demander à un rongeur s’il se sent déprimé ! Kirsch ne croit pas que la dépression soit le fruit d’un déséquilibre chimique. À ses yeux, les essais « sont soit défectueux, soit enterrés quand ils contredisent cette théorie ». Le système souffre notamment d’une faiblesse majeure : « Les agences nationales de contrôle du médicament s’appuient pour la plupart sur des données obligeamment fournies par les laboratoires pharmaceutiques. C’est comme si on demandait au renard de garder le poulailler ! Les données défavorables sont donc souvent éliminées à la source. » Le livre de Kirsch a été condamné sans appel avant même sa publication. Le psychiatre Martin Baggaley souligne que la plupart des psychiatres sont convaincus de l’efficacité des ISRS. Pour lui, il est dangereux de saper la confiance dans ces médicaments : « Cela se soldera par de plus grandes souffrances et une augmentation des suicides. » Baggaley s’en prend aux médias, et aux psychologues « qui ont tout intérêt à attaquer constamment les antidépresseurs ». Entendez ceux qui vivent de la psychothérapie. « La dépression, ajoute-t-il, est une cause majeure de suicide chez les jeunes. » David Nutt, du département de psychopharmacologie de l’Imperial College, craint lui aussi de voir saper la « confiance du public dans des médicaments sûrs et très efficaces ». Le livre de Kirsch étant sous embargo jusqu’à sa sortie, Nutt n’avait pu en prendre connaissance. Mais, se fondant sur certains articles savants de l’auteur, il dénonce les essais utilisés dans sa méta-analyse : « Ce n’est pas la meilleure base de travail. » Et ajoute que Kirsch n’a aucune pratique des essais cliniques. La réaction de Peter Jones, professeur de psychiatrie à Cambridge, est plus nuancée. Il estime que l’effet placebo mérite d’être étudié de plus près. Mais ajoute que le problème des adolescents suicidaires est exagéré : « Je ne suis pas un grand défenseur des labos, mais le fait est qu’on n’a pas déploré un seul suicide au cours des essais cliniques sur des adolescents. » Jones observe aussi que, dans les essais, les ISRS ont d’autant moins d’effet que la dépression est plus « légère ». Le médicament a un effet plus marqué dans les cas graves. À quoi Kirsch répond qu’il prend cette objection en considération : comme les doses augmentent avec la sévérité de la maladie, les effets secondaires augmentent aussi, laissant entendre aux patients qu’ils prennent le vrai médicament.   Impliquer le patient dans le choix de sa thérapie Au fil de mes allées et venues entre Kirsch et les psychiatres ou les psychopharmacologues, j’ai réalisé qu’il pourrait bien ne pas y avoir de réponse définitive à ces problèmes statistiques. Mais la question cruciale, c’est l’orientation que l’on donne au traitement de la dépression. D’un côté, les groupes pharmaceutiques doivent sortir de nouveaux médicaments au moment où les anciens brevets arrivent à expiration ; de l’autre, le ministère de la Santé doit trouver des traitements efficaces et d’un bon rapport qualité/prix pour une vaste gamme de dépressions, d’une gravité et d’une nature très variables. Fort de l’expérience des vingt dernières années, Jones pense que l’implication du patient dans le choix de sa thérapie est essentielle. Et il défend vigoureusement le nouveau système national d’Amélioration de l’accès à la psychothérapie (Improving Access to Psychotherapy, IAP), déjà bien avancé dans sa région, l’East Anglia, où quelque 750 auxiliaires sont en cours de formation pour aider les gens à choisir la méthode la plus appropriée. Chaque année, dit-il, 10 % de la population britannique souffre de formes légères de dépression et d’angoisse récurrentes, avec des arrêts de maladie à la clé. Tout indique que la thérapie cognitivo-comportementale est la meilleure stratégie pour ces gens-là. En cas d’échec, on peut faire appel aux antidépresseurs. Parmi les généralistes que j’ai interrogés, un sur trois a reconnu ne pas trop savoir s’il fallait prescrire des antidépresseurs, sauf dans les cas les plus graves. « Le lancement du Prozac, observe un médecin qui a travaillé dans des quartiers déshérités, a été entouré d’un tel battage médiatique que les gens ont fini par y voir une solution miracle. Et ils viennent en réclamer, même pour leurs enfants. » J’ai un ami, Michael, qui est un ancien alcoolique en cours de guérison. Comme il est normal, sa cure de désintoxication l’a plongé dans une dépression sévère, et son médecin lui a prescrit un antidépresseur : « C’est dingue de dire qu’ils ne marchent pas. Je ne sais pas si le médicament fait ou non ce qu’il est censé faire scientifiquement, et je m’en moque. Tout ce que je sais, c’est que je sens qu’il m’a fait du bien, et je vais continuer à le prendre. Franchement, j’aurais plus tendance à faire confiance à mon généraliste qu’à un type qui a écrit un livre. »   Cet article est paru dans Prospect en octobre 2009. Il a été traduit par Pierre-Emmanuel Dauzat.  
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Les nouveaux médicaments de l’empereur de Antidépresseurs : le mensonge des labos, Bodley Head

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