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Le médecin face à la recherche médicale

La recherche médicale change la vie de millions de patients, mais elle peut aussi avoir des conséquences dévastatrices. La littérature scientifique laisse parfois passer de véritables escroqueries. Entre résultats de recherche manipulés et conclusions surinterprétées, le médecin y perd son latin.


© Cesareo/Fotogramma/Ropi/Rea

En 2017, en Italie, le gouvernement de Paolo Gentiloni rend obligatoires douze vaccins infantiles. Des milliers de personnes défilent à Rome contre cette décision.

« “Qu’est-ce que la vérité ?” dit Pilate en plaisantant ; il n’attendit pas la réponse. »
Francis Bacon, Sur la vérité (1625).

 

Lorsque Robin Warren et Barry Marshall, deux chercheurs d’Australie-Occidentale, publièrent dans The Lancet leurs premiers travaux suggérant que l’ulcère de l’estomac était causé par une infection bactérienne, je les ai lus avec un scepticisme frisant l’incrédulité. N’était-il pas établi par des milliers d’études et par l’expérimentation que l’ulcère était dû à un cocktail de facteurs incluant l’hyperacidité, le tabagisme, une personnalité de type A (les ambitieux, les agressifs…) et une nourriture trop épicée ?

 

La question était des plus concrètes pour moi. Mon père a souffert d’ulcères pendant des années. La maison sentait le poisson cuit dans du lait, les pastilles à la réglisse et l’arôme de menthe ajouté aux litres d’hydroxyde d’aluminium qu’il buvait pour soulager la douleur. La nuit, on l’entendait marcher de long en large, taraudé par la souffrance ; il a aussi subi deux opérations lourdes, dont l’une a failli le tuer. Rien n’a vraiment marché.

 

Mais Marshall et Warren avaient raison, et, grâce à eux, mon père a été libéré de son mal grâce à une seule et unique prescription d’antibiotiques, et ce pour le reste de sa vie. Voilà un exemple de recherche médicale réussie.

 

Elle a malheureusement un côté moins glorieux. En 1998, la même revue scientifique, The Lancet, publiait un article d’un gastro-entérologue britannique, Andrew Wakefield, suggérant que le vaccin combiné contre la rougeole, les oreillons et la rubéole provoquait l’autisme infantile. L’article ayant bénéficié d’une large ­publicité, il s’ensuivit une chute immédiate du nombre d’enfants immunisés par ce vaccin et une recrudescence de cas de rougeole (qui avait été presque éradiquée) en Grande-Bretagne, aux États-Unis et ailleurs. Toutes les études réalisées par la suite ont démontré de manière irréfutable que le travail de Wakefield était frauduleux et souffrait d’à peu près tous les défauts possibles pour une recherche scientifique : manque de contrôles appropriés, falsification de résul­tats et corruption financière éhontée. Il avait été payé grassement par des avocats pour trouver un lien entre le vaccin et l’autisme afin de poursuivre en justice les fabricants de vaccins. Et il avait breveté un vaccin contre la rougeole dont il proclamait l’inno­cuité et dont il espérait tirer des millions de livres par an pendant des années. Malgré tout, il a toujours ses partisans, et le taux de vaccination est aujourd’hui ­inférieur à ce qu’il était avant la publication de son tristement célèbre article.

 

Même lorsqu’elles sont bien moins malhonnêtes que celle de Wakefield, les hypothèses scientifiques douteuses marquent les esprits, y compris chez des gens comme moi, peu enclins à voir des dangers cachés un peu partout. Ainsi, à ce jour, je ne peux toujours pas regarder une pomme de terre verte sans penser au ­spina-bifida, alors que l’hypothèse selon laquelle manger des pommes de terre vertes pendant la grossesse cause cette malformation, avancée en toute honnêteté il y a quarante-sept ans, quand j’étais étudiant, a été largement écartée. De même, une casserole en aluminium m’évoque aussitôt la maladie ­d’Alzheimer, et une noix du Brésil s’associe à la prévention des attaques cardiaques (les noix du Brésil sont riches en sélénium, un faible taux de sélénium est statistiquement lié aux attaques cardiaques, ergo manger des noix du Brésil vous protège). Bien que toutes ces hypothèses soient aujourd’hui bien plus solidement réfutées que par le passé, ces associations restent définitivement ancrées dans mon esprit.

 

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Entre le brillant résultat de Marshall et Warren et la fraude éhontée de Wakefield, la qualité de la recherche s’inscrit dans un large spectre. Par ailleurs, en médecine, la recherche comme la pratique ont connu un changement radical au cours des dernières décennies ­depuis la découverte d’un lien de causalité entre le tabac et le cancer du poumon – ­découverte faite à l’origine par des ­docteurs de l’Allemagne nazie, ce que l’histoire de la médecine ignore superbement. Le praticien – et bien entendu le malade lui-même – n’attend pas que le patient se sente mal avant d’intervenir. Une bonne partie de sa tâche, en tout cas pour le généraliste, consiste moins à traiter la maladie que les facteurs de risque. Cela fait de l’épidémiologie la reine des sciences médicales, devant la physiologie, la biochimie ou même la ­génétique. Des tests de dépistage à grande échelle, des analyses de données concernant des millions de gens font souvent l’objet d’importantes publications dans des ­revues scientifiques prestigieuses comme The Lancet et New England Journal of Medicine.

 

Le résultat est que, bien souvent, le médecin ne comprend pas les données scientifiques sur lesquelles s’appuient ses recommandations au patient, parce que les calculs mathématiques que requiert l’analyse des tests sont hors de sa portée. Quant au patient, il ne comprend pas les raisons pour lesquelles il suit (plus ou moins fidèlement) les préconisations du médecin ; il continue de croire que ce dernier le traite comme un individu et non comme un élément d’une vaste population statistique.

 

Prenons une question très simple, la différence entre le risque absolu et le risque relatif. Je parlais récemment à un Français (non médecin) des difficultés d’interprétation d’une bonne partie de la recherche médicale. Il appartenait aux 5 % de la population les plus instruits et les plus intelligents mais n’avait jusqu’alors jamais prêté attention à la différence entre risque absolu et risque relatif, et au début il ne l’a pas comprise. Si on lui avait affirmé que manger des bananes doublait son risque de contracter une maladie, il aurait évité les bananes, sans prendre en compte le risque de contracter effectivement cette maladie, lequel pouvait être proche de zéro. Or le fait est que, souvent, les articles de recherche médicale qui rendent compte d’associations statistiques ne donnent que les risques ­relatifs et non les risques absolus, laissant le lecteur les déterminer lui-même. De plus, la plupart des médecins se contentent de lire le résumé et la conclusion des publications scientifiques et n’examinent pas la validité des conclusions tirées des données présentées. Il en ressort des impressions fausses, qui sont ensuite difficiles à dissiper.

 

Plus on lit avec attention les revues médi­cales, plus on découvre de pièges. L’un des plus courants est l’amalgame entre les différents sens du mot « significatif ». La signification statistique mesure la vraisemblance d’une association survenue par hasard entre deux variables. Mais une association statistiquement significative peut ne pas l’être au sens clinique du terme. Si on traite un grand nombre de données, on trouve toujours des asso­ciations statistiquement significatives apparues par hasard, alors qu’à première vue cela ne semblait pas fortuit. Aussi le résultat n’est-il reproductible que si l’expérience est conduite de nouveau par d’autres chercheurs. Si l’expérience n’est pas refaite, l’information erronée s’installe dans le corpus scientifique.

 

Bien qu’il soit banal de dire qu’une association statistique n’implique pas de causalité, même une faible association statistique donne presque toujours lieu, dans l’article où elle est rapportée, à des hypothèses sur la cause de l’association. Exemple : dire que le risque de contracter une maladie est accru de 1,2 fois (avec une marge d’erreur) si on consomme ou ne consomme pas un aliment ­donné. Les hypothèses avancées peuvent être correctes ou non, mais les tester se ­révèle coûteux et n’apporte souvent pas de conclusion claire.

 

Un article paru en décembre 2017 dans The New England Journal of Medicine divulguait une étude menée sur 1 337 297 femmes danoises et concluait que celles qui avaient, ne serait-ce qu’une fois dans leur vie, pris un contraceptif oral présentaient un risque de cancer du sein accru de 20 %. Non seulement il était impossible dans un tel échantillon de contrôler les nombreuses variables ayant pu intervenir (telles que la fréquence des mammographies), mais, en termes absolus, cela se traduisait par un cas supplémentaire de cancer du sein par millier de femmes tous les dix ans. La faiblesse du résultat est à la mesure de l’effort colossal déployé pour l’obtenir. Ce n’est pas sans rappeler les scientifiques de l’île volante de Laputa, où se rendit Gulliver, qui tentaient d’extraire des rayons du soleil à partir de concombres.

 

Même répondre à des questions simples en apparence se heurte à des difficultés. Un traitement est-il efficace et, si oui, jusqu’à quel point ? Telle procédure de dépistage sauve-t-elle des vies et, si oui, combien ? Ce qui paraît aisé à concevoir se transforme souvent en champ de mines. Dans un essai clinique, le décès semble être un critère d’évaluation sans équivoque, mais est-ce la mort due à une maladie donnée qui doit être prise en compte ou la mort toutes causes confondues ? Il n’est pas rare de découvrir qu’une étude ayant établi qu’un traitement évite de mourir d’une certaine patho­logie laisse dans l’ombre la question de savoir si les participants vivent de fait plus longtemps grâce à ce traitement. J’ai vu des essais où un traitement empêchait en effet de succomber à la maladie en question mais où les patients mouraient de quelque chose d’autre au même âge. J’ai même vu des essais où les patients qui étaient morts d’autre chose étaient exclus de l’analyse parce qu’ils étaient morts d’autre chose. Un article publié dans The New England Journal of Medicine en janvier 2017 sur l’efficacité de la coloscopie pour dépister le cancer du côlon, qui concluait à une baisse du taux de mortalité par cancer du côlon, non seulement ne donnait pas le taux de mortalité toutes causes confondues, mais n’indiquait pas le nombre de coloscopies nécessaires pour empêcher un seul décès par cancer du côlon. C’est important pour des raisons économiques et aussi parce que la coloscopie elle-même présente un risque de décès de 1 pour 30 000, soit 1 pour 10 000 si la personne subit trois fois l’examen. Une lecture plus attentive des articles, ligne à ligne et en examinant les données mentionnées dans les tableaux – ce que bien peu de médecins font ou ont le temps de faire –, démontre que la première impression d’efficacité, qui induit en erreur, peut être démentie.

 

Les procédures de dépistage comme la mammographie et le test de l’antigène prostatique spécifique (PSA) sont difficiles à évaluer. Un diagnostic posé tôt, qui souvent implique un surdiagnostic, prolonge automatiquement le temps de survie lié au cancer par rapport à un diagnostic tardif, mais il ne prolonge pas la vie. Le surdiagnostic comporte des risques : il conduit à un surtraitement, lequel peut aussi provoquer la mort ou un handicap. De plus, la cible bouge constamment : l’amélioration du taux de survie due à un meilleur traitement peut être attribuée à tort au diagnostic précoce. Le ­degré de virulence de la maladie peut aussi affecter le résultat. S’ajoute le protocole de dépistage, qui varie suivant le groupe d’âge auquel il s’applique, de même que les intervalles auxquels il est censé être effectué. Même ceux qui ont consacré leur vie professionnelle à ces questions ne sont pas d’accord entre eux. Qu’en est-il alors du pauvre médecin lambda, pour qui les contrôles préventifs sont un problème parmi tant d’autres ? Que doit-il en conclure et que doit-il dire à son patient ? Plus il lit, plus tout se brouille.

 

Souvent, la maladie et l’issue désirée ne sont pas claires. La dépression en est un bon exemple. La définition de la dépression a été tellement élargie qu’elle inclut pratiquement tous les états de tristesse qui ne sont pas fluctuants (pour toute personne malheureuse, il y a maintenant une centaine de déprimés). Les essais cliniques portant sur les antidépresseurs inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), comme le Prozac, sont menés sur un groupe de patients triés sur le volet qui ne sont pas du tout représentatifs de l’échantillon clinique moyen. Ils font l’objet d’un suivi de longue durée, ce qui n’est souvent pas le cas dans la pratique habituelle, ils sont évalués en utilisant des échelles sur lesquelles on peut faire apparaître facilement des améliorations statistiques mais non cliniquement significatives, et pour finir, comme le psychiatre David Healy l’a démontré, des ­essais aux résultats négatifs ont été éliminés des comptes rendus par les compagnies pharmaceutiques qui les finançaient. L’impression trompeuse d’effica­cité de ces médi­caments a bénéficié d’une promotion à grande échelle et entraîné l’intoxication de populations entières. Une réglementation plus stricte et l’enregistrement des essais rendent aujourd’hui la dissimulation des résultats négatifs plus difficile, mais c’est trop tard. Le génie est sorti de la bouteille.

 

Une interprétation erronée des communications publiées dans les revues scientifiques peut entraîner des effets désas­treux. En 1980, deux médecins américains, Porter et Jick, ont observé, à juste titre, que l’utilisation d’opiacés comme la morphine chez les patients hospitalisés ne conduisait pas à une addic­tion. Leur communication tenait en cinq phrases. Plus d’une décennie plus tard, elle fut citée à de nombreuses reprises comme preuve que les patients souffrant de douleurs chroniques pouvaient être traités avec des opiacés comme l’oxycodone sans risque d’addiction. Cette mauvaise interprétation ou compréhension (dans certains cas délibérée et corrompue) de la brève communication de Porter et Jick a presque certainement joué un rôle important dans l’épidémie de morts par overdose de ces drogues aux États-Unis – plus de décès depuis 2000 que la totalité des actions militaires américaines engagées depuis la fin de la Seconde Guerre mondiale. Il aurait dû être évident pour des médecins ayant un minimum d’expérience que les patients auxquels s’étaient référés Porter et Jick, qui souffraient de douleurs aiguës causées par une crise cardiaque, par exemple, et ceux auxquels on avait prescrit des opiacés pour des douleurs chroniques comme le mal de dos présentaient des tableaux cliniques très différents et que les résultats n’étaient pas transposables.

 

Complication supplémentaire : l’influence croissante du politiquement correct dans les revues médi­cales. Tout lecteur des publications les plus impor­tantes –The New England Journal of Medicine, The Lancet, The Journal of the American Medical Association, The British Medical Journal – est frappé par le courant bien-pensant qui parcourt leurs pages. Ainsi, dans le New England du 11 mai 2017, le lecteur apprend que la prévalence de la dysphorie de genre [souffrance ressentie par une personne qui se perçoit comme de l’autre sexe] est de 0,6 %, alors que la 5édition du DSM, le manuel de psychiatrie de référence, publiée en 2013, donnait une prévalence située entre 0,0035 et 0,0085 %. (L’usage même du mot genre au lieu de sexe est symptomatique du politiquement correct, il implique que les différences sexuées sont nécessairement construites socialement et n’ont pas de cause ou de corrélat biologiques). Comme personne ne relève le problème, personne ne commente le fait que la prévalence aurait augmenté de 17 000 % en quatre ans. S’agit-il d’une augmentation réelle, est-ce la reconnaissance d’une réalité déjà présente, est-ce attribuable au fait que l’offre crée souvent sa propre demande ? En raison du politiquement correct, aucune explication n’est jugée nécessaire.

 

Il reste au médecin qui lit la littéra­ture scientifique à naviguer entre le Charybde du cynisme et le Scylla de la crédulité. Dans ce voyage périlleux, son seul ­gouvernail peut être le bon usage de l’esprit critique.

 

— Ce texte a été écrit pour Books. Il a été traduit par Olivier Postel-Vinay.

LE LIVRE
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False Positive : A Year of Error, Omission, and Political Correctness in the New England Journal of Medicine de Theodore Dalrymple, Encounter Books, 2019

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