Les impostures de la recherche médicale
par David H. Freedman

Les impostures de la recherche médicale

L’affaire du Médiator est la partie émergée d’un iceberg : la plupart des études médicales publiées dans les revues scientifiques ne sont pas fiables. Y compris les travaux les plus respectés. Ce stupéfiant constat est le résultat du patient travail d’analyse d’une équipe grecque, dont les conclusions sont admises par la communauté scientifique.

Publié dans le magazine Books, mars 2011. Par David H. Freedman
En 2001, une rumeur s’est mise à circuler dans les hôpitaux grecs : des internes en chirurgie, avides d’accumuler les heures de bistouri, diagnostiquaient de fausses appendicites à de malheureux immigrés albanais. Athina Tatsioni, doctoresse fraîche émoulue de la faculté, discutait de l’affaire avec des collègues, au CHU de l’école de médecine de l’université de Ioannina, en Épire, quand un professeur ayant surpris la conversation lui demanda si elle aimerait tenter de vérifier la véracité de l’histoire. Elle accepta et parvint à montrer que les appendices ôtés sur des patients au nom albanais étaient trois fois plus souvent parfaitement sains que les organes prélevés sur des malades au patronyme grec, dans six hôpitaux du pays. En fait, l’étude avait constitué pour elle une sorte d’audition. Il s’avéra que le professeur avait rassemblé autour de lui une équipe de jeunes cliniciens et chercheurs exceptionnellement hardis et curieux, pour s’attaquer à un programme inhabituel et controversé. Au printemps 2010, j’ai assisté à l’une des réunions hebdomadaires du groupe sur le campus de l’école de médecine. Athina Tatsioni et les huit autres jeunes chercheurs et médecins réunis autour de la grande table rappelaient les acteurs nonchalamment glamour des séries télévisées médicales. Le professeur, John Ioannidis, présidait de manière informelle. Georgia Salanti, une biostatisticienne, commença à présenter une étude en cours sur la question suivante : les laboratoires pharmaceutiques manipulent-ils les publications des chercheurs pour présenter leurs produits sous un jour favorable ? Georgia pointait les données allant en ce sens, mais les autres membres de l’équipe commencèrent presque immédiatement à l’interrompre. L’un d’eux releva que l’étude ignorait le fait que la recherche pharmaceutique ne mesurait pas certains effets essentiels pour les patients – chances de survie contre risques de décès, par exemple – préférant s’attarder sur des résultats plus anodins, comme les symptômes autodéclarés (« ma poitrine me fait moins mal aujourd’hui »). Un autre chercheur souligna que le travail de Georgia passait sous silence un autre phénomène : lorsque des données émanant des laboratoires semblent indiquer une amélioration de la santé des patients, la recherche parvient rarement à montrer que ce bienfait émane du médicament testé. Je commençais à comprendre que les données fournies par la recherche pharmaceutique sont malléables à l’infini, quand Ioannidis, qui s’était contenté pour l’essentiel d’écouter, porta le coup de grâce en demandant : et si les labos pharmaceutiques choisissaient soigneusement le sujet de leurs études – par exemple, en comparant leurs nouvelles molécules à des molécules connues pour être inférieures à d’autres déjà présentes sur le marché –, de manière à se donner une longueur d’avance, avant même de commencer à jongler avec les données ? « Ce sont peut-être parfois les questions qui sont biaisées, et non les réponses », dit-il avec un sourire amical. Tout le monde opina. Même si les résultats des recherches pharmaceutiques font souvent les gros titres des journaux, force est de se demander s’ils prouvent quoi que ce soit. À vrai dire, étant donné l’ampleur des problèmes potentiels soulevés lors de cette réunion, force est de se demander si l’on peut faire confiance à une seule étude médicale ? La question est au cœur de la carrière de John Ioannidis, qui est ce qu’on appelle un méta-analyste (1). C’est aujourd’hui l’un des experts mondiaux les plus en vue en matière de crédibilité de la recherche en médecine. Avec son équipe, il a montré à maintes reprises qu’une bonne part des conclusions publiées par les chercheurs dans ce domaine sont trompeuses, exagérées, et souvent complètement fausses. Ce sont pourtant ces conclusions mêmes que les médecins ont à l’esprit quand ils prescrivent des antibiotiques et des hypotenseurs, nous conseillent de consommer plus de fibres et moins de viande, ou recommandent l’opération pour une maladie cardio-vasculaire ou un mal de dos. Ioannidis soutient que 90 % du savoir médical publié est inexact.   Question à l’oracle : « Mes crédits seront-ils accordés ? » Ioannina est un gros bourg universitaire situé à quelques minutes en voiture des ruines d’un amphithéâtre et d’un sanctuaire érigé en l’honneur de Zeus sur le site de l’oracle de Dodone. L’oracle, dit-on, adressait ses messages aux prêtres par l’intermédiaire du bruissement du vent dans le feuillage d’un chêne sacré. Aujourd’hui, un autre chêne permet aux visiteurs de tenter de recueillir eux-mêmes une prophétie. « J’accompagne tous les chercheurs qui viennent me voir, et presque tous posent à l’arbre la même question, raconte Ioannidis : “Mes crédits de recherche me seront-ils accordés ?” » Il rit, mais c’est moins par amusement que pour adoucir la dureté de la charge. Il laisse entendre que l’obsession du financement a sapé la fiabilité de la recherche médicale. Ioannidis est tombé pour la première fois sur ces problèmes au début des années 1990. Alors jeune médecin-chercheur à Harvard, il s’intéressait au diagnostic des maladies rares, face auxquelles les médecins ne disposent guère que de leur intuition et du « pifomètre », faute d’un nombre suffisant de cas documentés. Or Ionnadis remarqua que les praticiens semblaient procéder à peu près de cette manière impressionniste même face à des cancers, des maladies cardiaques ou d’autres affections courantes. Où étaient donc les données chiffrées susceptibles d’étayer leurs décisions ? On trouvait pléthore de recherches publiées, mais beaucoup étaient remarquablement peu scientifiques, fondées dans une large mesure sur l’observation d’un trop petit nombre de cas. Un nouveau mouvement en faveur d’une « médecine factuelle » commençait alors à prendre de l’ampleur, et Ioannidis décida de s’y investir (2). Il était particulièrement bien armé pour cela : ancien prodige des mathématiques, il avait ensuite suivi les traces de ses parents en embrassant la carrière médicale. Désormais, il allait avoir l’occasion de conjuguer mathématiques et médecine en appliquant des analyses statistiques rigoureuses à une discipline apparemment négligente : « Je présumais que tout ce que nous faisions, nous médecins, était fondamentalement juste, et que j’allais à présent contribuer à le corroborer. Il nous suffirait de passer systématiquement en revue les données, de faire confiance à ce qu’elles nous diraient, et tout serait parfait. » Cela ne se passa pas exactement ainsi. En se plongeant dans les publications, Ioannidis fut frappé de voir à quel point de nombreuses découvertes étaient ultérieurement réfutées. Bien sûr, la désinvolture de la recherche médicale est un secret de polichinelle. Et elle fait parfois les gros titres, comme on l’a vu ces dernières années : d’importantes études et un consensus croissant des chercheurs ont conclu que les mammographies, les coloscopies et les tests de l’antigène prostatique sont des outils de dépistage du cancer bien moins utiles qu’on ne nous l’avait dit ; des antidépresseurs très prescrits comme le Prozac, le Zoloft et le Paxil se sont révélés n’être guère plus efficaces qu’un placebo dans la plupart des cas de dépressions [lire « Antidépresseurs : le mensonge des labos », Books, n° 12, mars-avril 2010] ; nous avons appris que le fait de rester totalement à l’abri du soleil pouvait, en fait, accroître les risques de cancer ; et, en avril 2010, nous avons été informés que la graisse de poisson, le sport et les puzzles n’avaient pas véritablement d’effet sur la prévention de la maladie d’Alzheimer, comme on l’avait longtemps prétendu… Par ailleurs, des études publiées dans des revues à comité de lecture, ayant donc reçu un blanc-seing scientifique, ont abouti à des conclusions opposées sur le lien entre téléphones portables et cancer du cerveau, les bienfaits ou les méfaits de nuits de plus de huit heures, et les effets positifs ou négatifs d’une aspirine par jour sur la longévité, entre autres. Mais, au-delà de ces sujets médiatiques, Ioannidis fut choqué par l’ampleur et la portée des volte-faces qu’il observait dans la recherche ordinaire. Les « essais cliniques aléatoires », qui comparent la façon dont un groupe réagit à un traitement avec celle dont se porte un groupe identique sans traitement, avaient longtemps été considérés comme quasi irréfutables. Mais ils se sont eux aussi parfois révélés faux. « Je me suis aperçu que même la crème de la recherche n’allait pas sans de nombreux problèmes », confie-t-il. Déconcerté, il entreprit de chercher ce qui, précisément, amenait les études à mal tourner. Il ne mit pas longtemps pour découvrir un stupéfiant éventail d’erreurs : de la nature des questions posées à la façon dont les chercheurs montaient leurs études, en passant par la qualité du recrutement des patients, les mesures prises, la méthode d’analyse des données, la façon de présenter les résultats, et le mode de sélection des travaux publiés dans les revues. Cette liste laissait entrevoir un dysfonctionnement sous-jacent plus grave. « Les études étaient biaisées, explique Ioannidis. Parfois, elles l’étaient ouvertement. Parfois, il était difficile de discerner le biais, mais il était bien là. » Nous pensons que le processus scientifique est objectif, rigoureux, voire impitoyable quand il s’agit de distinguer le vrai de ce que nous espérons vrai. Mais rien n’est plus facile que de manipuler les résultats, même involontairement ou inconsciemment. « À chaque étape du processus, il y a moyen de fausser les données, de forcer la démonstration, de choisir les conclusions, confie Ioannidis. Un conflit d’intérêt intellectuel pousse les chercheurs à trouver le résultat le plus à même de leur apporter des financements, quel que soit ce résultat. » Seule une minorité, peut-être, succombait à ce biais, mais ses conclusions faussées avaient un énorme impact sur les publications. Pour obtenir des fonds et des postes de titulaires, les chercheurs doivent faire paraître des articles dans des revues réputées, où le taux de refus peut dépasser les 90 %. Les études qui ont tendance à passer l’épreuve sont celles qui présentent les résultats les plus tape-à-l’œil. Mais, s’il est relativement facile de lancer des théories sensationnalistes, amener la réalité à les corroborer est une tout autre affaire. La plupart de ces recherches s’effondrent sous le poids des données contradictoires quand elles sont examinées avec rigueur. Pourtant, imaginons un instant que cinq équipes de recherche différentes testent une théorie intéressante qui fait parler d’elle ; quatre démontrent qu’elle est fausse, tandis que la cinquième, moins méticuleuse, « prouve » à tort qu’elle est vraie, grâce à un certain cocktail d’erreurs, de veine extraordinaire et de sélection intelligente des données. Devinez quels travaux votre médecin finira par lire dans sa revue, et de quels travaux vous finirez par entendre parler au journal télévisé ? Certes, les chercheurs peuvent parfois attirer l’attention en réfutant une découverte importante. Mais, en règle générale, il est beaucoup plus avantageux d’apporter un nouvel éclairage ou imprimer un tour prometteur à des travaux existants que de tester derechef ses prémisses fondamentales : après tout, le simple fait de démontrer une nouvelle fois les résultats de quelqu’un d’autre a peu de chances de vous faire publier ; et tenter d’ébranler les travaux de collègues respectés peut avoir de fâcheuses répercussions professionnelles.   Deux articles révolutionnaires À la fin des années 1990, Ioannidis installa une sorte de QG opérationnel à l’université de Ioannina. Et, en 2005, il lâcha deux articles qui ébranlèrent les fondements de la recherche médicale. Avec à-propos, il décida de publier le premier dans la revue en ligne PLoS Medicine, qui s’engage à diffuser tout travail méthodologiquement solide, sans aucune considération pour le caractère « intéressant » des résultats. En prenant pour hypothèse un léger biais des scientifiques, l’imperfection intrinsèque des méthodes de recherche et la tendance bien connue à préférer les théories excitantes aux théories plausibles, Ioannidis apportait dans cet article la démonstration mathématique que les chercheurs débouchent inévitablement la plupart du temps sur des résultats erronés. Pour dire les choses simplement, si vous êtes attiré par des idées ayant de bonnes chances d’être fausses, si vous avez de bonnes raisons de vouloir démontrer qu’elles sont vraies, et si vous disposez d’une certaine marge de manœuvre pour articuler les données, vous réussirez probablement à prouver la justesse de théories pourtant inexactes. Son modèle prédisait des taux d’erreur correspondant grosso modo aux taux réels de réfutation ultérieure des résultats : 80 % des études non aléatoires (de loin le type le plus répandu) se révèlent fausses, de même que 25 % des essais aléatoires,…
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