Comment faire du sport sans bouger un orteil
par Nicola Twilley

Comment faire du sport sans bouger un orteil

Plusieurs biologistes travaillent à la mise au point d’une molécule reproduisant les effets bénéfiques de l’activité physique sur l’organisme. Ce médicament, qui pourrait être extrêmement lucratif, pose des questions abyssales – qui en disent long sur l’évolution de notre société.

Publié dans le magazine Books, septembre/octobre 2018. Par Nicola Twilley

© Martin Parr / Magnum

Les bienfaits de l’activité physique sont avérés, et l’OMS recommande deux heures et demie d’exercice par semaine. Mais les chercheurs peinent encore à comprendre les processus à l’œuvre.

Nous sommes à la fin de l’été 2017. Les tours grises de l’Institut Salk, à San Diego, se fondent dans la brume océanique. L’austère cour centrale ­dallée de marbre est silencieuse et déserte. Sur la pelouse sud, un coin paisible où ont souvent lieu des cours de yoga et de tai-chi, aucune trace de vie non plus. Il émane toutefois des grilles d’aération de la bordure en béton une légère odeur d’ammoniaque provenant des quelque 2 000 cages de souris de laboratoire héber­gées au sous-sol. Dans un bureau avec vue sur l’océan, le biologiste ­Ronald Evans me présente deux spécimens : Gros Mollasson et Lance Armstrong. La souris Gros Mollasson a été élevée pour représenter l’Américain moyen. Son activité physique quotidienne se limite à se dandiner de temps à autre jusqu’à un bol rempli à ras bord de granulés contenant essentiellement des sucres et des graisses – granulés dont le goût rappelle, à ce qu’il paraît, celui de la pâte à biscuit et qui représentent la version de laboratoire du « régime alimentaire occidental ». Cette souris léthargique se prélasse sur sa ­litière, bourrelets de graisse bien visibles sous sa fourrure clairsemée. La souris Lance Armstrong a été élevée exactement dans les mêmes conditions, et pourtant, malgré son alimentation peu équilibrée et son manque d’activité physique, elle est mince et ferme, a les yeux et le pelage luisants et s’active dans sa cage. Le secret de sa forme physique et de son énergie juvénile tient, nous ­explique Evans, à une dose quotidienne de GW501516, un médicament qui repro­duit les effets bénéfiques de l’activité physique sans qu’il soit nécessaire de faire travailler le moindre muscle. Evans a commencé ses expériences avec le 516, comme on appelle com­munément ce produit, en 2007. Il ­espé­rait pouvoir comprendre comment les gènes qui contrôlent le métabolisme humain sont activés ou désactivés, question à laquelle il a consacré l’essentiel de sa carrière. Les souris adorent courir, me raconte Evans, et, quand il équipe leur cage d’une roue d’activité, elles font en géné­ral plusieurs kilomètres chaque nuit. Ces exercices nocturnes ne servent pas uniquement à évacuer le stress de la vie de laboratoire, comme l’ont démontré il y a quelques années des chercheurs de l’université de Leyde, aux Pays-Bas, avec une expérience amusante : ils ont déposé une petite structure ressemblant à une cage et contenant une roue dans un coin paisible d’un parc urbain sur­veillé par une caméra de vision nocturne à détecteur de mouvements. Les enregistrements ont révélé que la roue était utilisée en permanence ou presque par des souris sauvages. Bien que leurs activités quotidiennes – chercher de la nourriture, trouver des partenaires, échapper aux prédateurs – leur procurent une dose plus que suffisante d’exercice, les souris avaient envie de courir et passaient jusqu’à dix-huit minutes d’affilée sur la roue, à laquelle elles ne cessaient de revenir. Mais, comme le montre l’exemple du Lance Armstrong humain, l’exercice ne suffit pas toujours. Quand Evans a ­commencé à administrer du 516 à des souris de laboratoire qui faisaient régu­lièrement de la roue, il a découvert qu’après seulement quatre semaines de traitement elles avaient amélioré leur endurance – le temps passé à courir et la distance parcourue – de 75 %. Ce faisant, leur tour de taille (leur « section transversale » dans le jargon scientifique) et leur indice de masse grasse avaient diminué, ainsi que leur résistance à l’insuline. La composition de leur tissu musculaire s’était modifiée, se rapprochant de celui des coureurs de fond, qui développent ce qu’on appelle des fibres à contraction lente – ayant une meilleure résistance à la fatigue et brûlant davantage de graisses. En d’autres termes, c’est un peu comme si un joggeur du dimanche se réveillait avec un corps d’athlète. Evans publie ses premiers résultats dans la revue Cell Metabolism en 2008. En 2017, il démontre [dans la même revue] que, quand les souris gavées de pâte à biscuit ont la possibilité de faire de l’exercice, celles à qui on a administré du 516 pendant huit semaines peuvent courir près d’une heure et demie de plus que celles qui n’en ont pas pris. Conclusion : « On peut remplacer l’entraînement pas un médicament. » Le produit opère en reproduisant les ­effets des activités d’endurance sur un gène spécifique : le PPAR delta (PPARD). Comme tous les gènes, le PPARD envoie des instructions sous forme de substances chimiques – des signaux transmis par des protéines aux cellules pour leur indiquer d’où tirer leur énergie, quels déchets éliminer, etc. En se fixant au récepteur du gène PPARD, le 516 le reconfigure en modifiant le message envoyé : le signal ordonnant de décomposer et de brûler les graisses est intensifié tandis que celui qui concerne les sucres est supprimé. Si les souris dopées par Evans courent plus longtemps, c’est entre autres parce que leurs muscles ont reçu l’instruction de brûler les graisses et de préserver les glucides, donc il leur faut plus de temps pour « frapper le mur », cette sensation désagréable que l’on éprouve quand les muscles ont consommé toutes leurs réserves de glucose. Mais ce n’est pas tout. Le 516 déclenche, par une multitude d’autres moyens, les modifications biochimiques qui ont lieu quand on s’entraîne pour un marathon – et qui sont toutes très bénéfiques pour la santé. Evans qualifie ce composé chimique d’« activité physique en comprimé ». Mais, même s’il connaît dans leurs moindres détails les mécanismes à l’origine des effets du 516, il ne sait pas quelle molécule déclenche naturellement le processus quand on fait de l’exercice. De fait, l’un des principaux problèmes pour qui cherche à mettre au point une « pilule de l’exercice » est que les processus biologiques déclenchés par l’activité physique sont encore relativement mystérieux. Les bienfaits d’un petit jogging dans le parc sont avérés, mais les chercheurs sont pour la plupart incapables d’expliquer pourquoi l’exercice produit ces effets. Le composé 516 a été mis au point à la fin des années 1990 par les laboratoires GlaxoSmithKline (GSK). Son créateur, le biochimiste Tim Willson, dirigeait une équipe de chercheurs chargée de trouver des molécules pouvant se fixer au récepteur PPARD. Cette recherche était moti­vée par une découverte précédente : les composés qui se fixaient aux récepteurs d’un gène semblable étaient extrêmement efficaces dans le traitement du diabète, le marché le plus lucratif de l’industrie pharmaceutique. L’équipe de Willson a d’abord testé le 516 in ­vitro, puis sur des singes âgés et obèses, et les ­résultats semblaient très prometteurs. « On a ­obtenu une augmentation spectaculaire du bon cholestérol et une dimi­nution du mauvais », m’explique-t-il, précisant que le 516 a aussi fait chuter le taux d’insuline et les triglycérides. Ces effets conjugués du 516 en faisaient un traitement prometteur pour ce que l’on appelle le syndrome métabolique – un ensemble de symptômes parmi lesquels l’obésité, l’hyper­tension et une glycémie élevée, qui est un précurseur des maladies cardiaques et du diabète. On estime que plus d’un tiers des Américains adultes en sont ­atteints, d’où d’importants profits en perspective. GlaxoSmithKline a déve­loppé le médi­cament jusqu’aux essais cliniques de phase II sur des ­humains, et démontré qu’il faisait baisser le taux de cholestérol sans effets ­indésirables. En 2007, GlaxoSmithKline décide pourtant d’abandonner le 516. Le laboratoire s’apprêtait à démarrer la phase III – les coûteux essais menés à grande échelle, en double aveugle avec placebo, qui sont ­nécessaires pour obtenir l’homologation de l’Agence américaine de sécurité des produits alimentaires et des médi­caments (FDA) – lorsque les résultats d’un test sur la toxicité à long terme du 516 sont tombés. Des souris auxquelles on avait administré le produit à haute dose pendant deux ans (la durée de vie d’un rongeur de laboratoire) avaient développé des cancers dans une proportion plus élevée que leurs homologues non dopées. Des tumeurs étaient apparues sur tout leur corps, de la langue aux testicules. Au vu de ces résultats, Glaxo­SmithKline ne pouvait faire autrement que suspendre ses travaux. Si le produit administré à haute dose semble augmenter le risque de cancer chez une souris en fin de vie, la seule façon de prouver irréfutablement qu’il n’a pas, même à dose moins élevée, d’effets semblables sur les humains serait de conduire des essais sur soixante-dix ans. En l’absence d’une telle démonstration, la FDA jugerait vraisemblablement que les risques potentiels du médicament sont supérieurs au danger que représente un taux élevé de cholestérol. Les recherches sur le 516 se sont poursuivies ailleurs. Puisque Willson avait décrit en 2001 la structure chimique et les effets cliniques du 516, d’autres ­laboratoires étaient en mesure de synthétiser la substance à des fins de ­recherche. Ronald Evans a commencé ses travaux sur le 516 à l’Institut Salk l’année même où les chercheurs de Glaxo abandonnaient les leurs. Il a depuis développé une version moins puissante qu’il espère être moins toxique. Le 516 n’est d’ailleurs pas la seule « pilule de l’exercice » en cours de développement. Ali Tavassoli, biochimiste à l’université de Southampton, en Grande-Bretagne, a découvert son médi­cament, le « composé 14 », un peu par hasard, alors qu’il cherchait un moyen de tester une nouvelle classe d’anticancéreux ; il semble toujours un peu étonné de voir son laboratoire propulsé en tête de la course au développement d’une ­pilule de l’exercice. Dans un article récent, ­Tavassoli et ses collègues ont montré que le composé 14 permet de ramener la glycémie à un niveau à peu près normal chez des souris obèses et sédentaires soumises à un régime riche en graisses, en l’espace d’une semaine, tout en leur faisant perdre 5 % de leur poids. Le composé 14 y parvient en faisant croire aux cellules qu’elles sont à court d’énergie, ce qui leur fait brûler davantage de glucose. En parallèle, Bruce Spiegelman, biologiste cellulaire à l’université Harvard, a découvert deux puissantes hormones sécrétées pendant l’exercice. L’une d’elles, l’irisine, transforme chez la souris la graisse blanche métaboliquement inerte en graisse brune riche en mitochondries et grande consommatrice d’énergie. Spiegelman dit en outre disposer d’éléments indiquant que l’irisine augmente les bonnes protéines dans les aires du cerveau associées à l’apprentissage et à la mémoire. Il travaille actuellement sur un troisième composé et, quand je lui rends visite dans son laboratoire, il m’invite à observer au microscope une boîte de Petri contenant des fibres musculaires lisses et arrondies – une sorte de tartare de souris – en instance de traitement avec son composé chimique. Elles se contractent de façon spasmodique. J’ai un mouvement de recul. « C’est spontané, me rassure Spiegelman. Ces membranes sont électriquement actives – presque comme des parasites à la radio. Elles ne s’excitent qu’occasionnellement. » L’expérience – de l’activité physique in vitro, pour ainsi dire – constitue un bon moyen de tester un grand nombre de substances pour sélectionner les plus prometteuses avant de procéder à des essais sur des souris intactes. Je remarque que les fibres sont d’un rouge sombre, un peu comme du thon cru, et Spiegelman m’explique que c’est une propriété habituelle des muscles à contraction lente, qui brûlent les graisses, résistent à la fatigue et sont sollicités ­durant l’activité d’endurance. Les muscles à contraction rapide, qui sont plus puissants mais moins résistants à la fatigue et carburent aux glucides, sont d’une teinte plus pâle. La comparaison avec le thon n’est pas fortuite : aux…
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