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Le jour où nous serons inoxydables

La mort est l’aboutissement d’un processus d’oxydation des protéines. Que se passerait-il si l’on parvenait à se protéger contre ces dégâts ? Le comportement d’une étonnante bactérie ouvre d’immenses perspectives.

Elle porte un nom impossible. Elle est minuscule. Elle me fascine depuis bien longtemps. J’y suis très attaché et elle m’accompagne fidèlement dans mes travaux. Par moments, je pense à elle jour et nuit. Pourtant, elle ignore jusqu’à mon existence. Elle, c’est Deinococcus radiodurans, littéralement « l’étrange graine qui résiste aux radiations ». La bactérie la plus étonnante du monde, peut-être même d’une bonne partie de l’Univers. Son histoire remonte à 1956. Elle n’a pas encore de nom lorsqu’elle est repérée par l’armée américaine – non par des hauts gradés dans un laboratoire secret consacré à la guerre bactériologique, mais par un brave GI affamé qui, en ouvrant sa boîte de corned-beef, découvre un bloc de viande traversé de filaments orange foncé. Il ignorait que sa désagréable surprise présageait un grand pas pour l’humanité. La mésaventure du GI est remontée jusqu’aux responsables de la stérilisation des rations militaires. Par précaution sanitaire, celles-ci étaient stérilisées deux fois : d’abord à haute température comme toute conserve, puis par irradiation aux rayons gamma. Normalement, cette boîte de corned-beef n’avait aucune raison d’être avariée, et pourtant elle l’était. Cela dit, on a su par la suite que Deinococcus n’était ni toxique ni pathogène, et que notre GI aurait pu consommer son déjeuner sans inconvénient pour sa santé. L’enquête ayant montré que la boîte faisait partie d’un lot effectivement irradié, il fallait donc chercher plus loin que la simple erreur de fabrication. La bactérie inconnue a été cultivée en laboratoire, puis exposée à des doses de radiations de plus en plus fortes : impossible de la tuer. Les chercheurs ont poussé l’expérience jusqu’à des doses démentes, de l’ordre du million de rads : aucun résultat, la survie était de 100 %. Il faut savoir qu’un être humain meurt dès 200 à 300 rads. La bactérie y a gagné son qualificatif de radiodurans, mais la science n’était guère plus avancée. Des travaux ultérieurs ont montré que cette résistance était paradoxale : dans les faits, Deinococcus est bel et bien tuée par les radiations, même à doses relativement faibles. Ce qui change tout, c’est sa capacité à se régénérer intégralement en un temps record dès qu’elle se retrouve dans un environnement nutritif favorable – le corned-beef, par exemple ! Si l’on extrait des molécules d’ADN vivant, on constate une certaine viscosité. Après irradiation, l’ADN de Deinococcus, pulvérisé, a perdu toute viscosité : il est absolument sec, donc cliniquement mort. Mais si on le laisse reposer dans un milieu riche, il recommence à vivre au bout de trois ou quatre heures, comme le prouve sa viscosité retrouvée. La bactérie n’est pas simplement immortelle, elle fait beaucoup mieux : elle est capable de mourir et de ressusciter un nombre illimité de fois. À partir d’une découverte aussi extraordinaire, plusieurs questions, qui sont ­autant de pistes de recherche, se posent, qui m’ont amené à me pencher sur Deinococcus dès 2008. Première question : à quoi cela peut-il servir à un organisme vivant de survivre à des doses de radiations qui n’existent pas dans la nature ? Les lois de l’évolution darwinienne vont toujours dans le sens d’une optimisation de l’énergie : faire évoluer un organisme pour lui permettre de faire face à une menace réelle, toujours. Mais face à une menace imaginaire, jamais. Alors, pourquoi ? Deuxième question : par quel mécanisme l’ADN brisé, fragmenté, déshydraté va-t-il se reconstituer pour retrouver son état initial ? Pour donner une idée de la complexité de l’opération, il faut imaginer que l’on transforme ce livre en confettis, qu’on les mélange, puis qu’on les réassemble dans le bon ordre, jusqu’à reconstituer le livre tel qu’il était avant sa destruction au point de pouvoir continuer à le lire, le tout à grande vitesse… Troisième question, qui est double : pour l’immense majorité des organismes vivants, une très haute dose d’irradiation, ou la déshydratation totale, signe leur arrêt de mort irréversible. Quelle est la substance qui permet à l’ADN mort de Deinococcus de revivre ? Et si l’on parvenait à isoler la substance qui confère à cet ADN sa capacité à ressusciter, puis à transférer cette substance dans d’autres ­organismes, ceux-ci bénéficieraient-ils à leur tour de la même capacité ? Les réponses sont arrivées progressivement. La résistance aux radiations s’est révélée corollaire de la résistance de Deinococcus à la déshydratation, qu’elle soit provoquée par des causes naturelles – soit géoclimatiques, soit par exposition aux ultraviolets à très haute altitude – ou artificielles, comme l’irradiation en laboratoire. Par la suite, on a découvert que les sables des déserts les plus arides du monde, tels le Sahara, le désert de Sonora ou celui d’Atacama, sont riches en diverses espèces de Deinococcus déshydratées depuis des décennies, qu’il suffit de placer en milieu humide pour les voir revivre. Une poignée de sable, un peu d’eau et de nutriments, et la vie se manifeste à nouveau ! Les lois de l’évolution sont respectées, Deinococcus est armée pour résister à des menaces naturelles, donc réelles. Ensuite, le mécanisme de reconstitution de l’ADN fragmenté a livré ses secrets : dans une bactérie, il existe en permanence plusieurs copies d’ADN, jusqu’à quatre ou cinq parfois, dont la croissance est continue. Cette multiplication des copies permet de comparer très rapidement les fragments par leurs chevauchements pour les remettre dans le bon ordre. Même à l’état latent, il subsiste au moins deux copies, ce qui est suffisant pour assurer la recombinaison sans erreurs, à condition d’y mettre le temps – jusqu’à plusieurs jours selon le milieu et l’état de
l’ADN, ce qui est relativement long dans la vie de cette bactérie, qui met par ailleurs, à titre de comparaison, à peine deux heures et demie pour se reproduire. Enfin se posait la question de la substance qui reste suffisamment « vivante » pour provoquer le réveil et la recombinaison, ce « quelque chose » qui résiste à l’oxydation. Et ça, c’est fabuleux, parce que l’oxydation n’est autre que le processus chimique de la mort. Résister à l’oxydation, c’est repousser la mort. C’est le paradoxe de l’oxygène, à la fois indispensable à la vie et facteur de mort. Avec Anita Kriško, ma principale collaboratrice pendant ces dix dernières années, nous avons réussi à mettre en évidence que le processus d’oxydation des protéines de Deinococcus se manifeste à des doses d’irradiation beaucoup plus élevées que pour les protéines d’autres bactéries, sans parler de celles de l’organisme humain. Pourtant, les protéines de Deinococcus n’ont pas la dureté du diamant ! Elles sont constituées des mêmes acides aminés que tout autre être vivant. Il y a donc un « quelque chose en plus » qui les protège. Nous avons ultrafiltré l’extrait, le « jus », de ces bactéries dans un filtre moléculaire. Ce tamis ne laisse passer que les molécules de taille inférieure à 3 000 daltons, alors que les protéines mesurent entre 100 000 et 200 000 daltons. Effectivement, nous avons isolé de très petites molécules, des métabolites. Ensuite, nous avons placé des protéines d’Escherichia coli, ainsi que des protéines humaines, dans ce jus ultrafiltré, nous les avons irradiées, et nous avons constaté que ces protéines au départ très vulnérables étaient protégées. Les métabolites se sont comportés comme des molécules sacrificielles. Ils s’oxydent à la place des protéines, infiniment plus précieuses. Un peu comme ces aciers spéciaux qui s’oxydent en surface pour empêcher la rouille de pénétrer à cœur. Ces anti­oxydants se comportent comme des neutralisateurs des radicaux libres. Ils empêchent la réaction chimique provoquée par les atomes d’oxygène qui viennent se fixer sur certains atomes de carbone de la protéine, réaction qui modifie la composition chimique de la protéine et altère ses performances à l’échelle moléculaire. Les perspectives de cette découverte sont immenses. Comme je viens de l’évoquer, un seul mot explique l’infection, la maladie et la mort : l’oxydation, qui se manifeste souvent dans l’organisme par l’inflammation. Schématiquement, les 100 000 milliards de cellules qui constituent notre orga­nisme se renouvellent en permanence. On dit que notre organisme se régénère intégralement en sept ans : ce n’est qu’une image, ou plutôt une moyenne, la ­vitesse variant de quelques semaines (la peau, la muqueuse intestinale, les alvéoles pulmonaires) à dix, voire quinze ans pour certains os. Mais au-delà du rythme de renouvellement, il est essentiel que les cellules se recopient à l’identique. Tant que c’est le cas, tout va bien. S’il y a quelques erreurs mineures de copie, rien d’alarmant. Mais, avec le temps, ces « bugs » s’accumulent et les problèmes de santé apparaissent. Au-delà du processus normal de vieillissement, les maladies dégénératives majeures surgissent plus ou moins prématurément : cancers, maladies cardiovasculaires, diabète, maladies neurodégénératives… Toutes trouvent leur source dans le phénomène unique de la dégradation par l’oxydation des protéines qui gèrent l’ADN. Ce qui favorise la multiplication des erreurs de copie jusqu’à produire des cellules monstrueuses, comme les cellules cancéreuses, tout en ­bloquant les mécanismes d’autodestruction qui devraient normalement les éliminer spontanément. Parvenir à protéger de l’oxydation nos protéines si fragiles et si précieuses en les dotant d’une cuirasse moléculaire sacrificielle, un écran protecteur, serait un progrès médical aussi radical que l’invention des vaccins. Malgré les immenses progrès de la médecine, nous ne disposons que de très peu de traitements préventifs, contre des milliers de médicaments curatifs, plus ou moins efficaces, dans la mesure où ils interviennent une fois que le mal est fait pour tenter de le réparer. En réalité, nous ne disposons en tout et pour tout que de deux types de traitements préventifs de masse : les antibiotiques, capables de bloquer les infections à la source, et, surtout, les vaccins. Ralentir le vieillissement de nos cellules en corrigeant les effets pervers de l’oxydation pourrait nous conférer la capacité de vivre en pleine forme jusqu’à un âge très avancé. La découverte de la parabiose cellulaire vient renforcer cet espoir. Il s’agit, je le rappelle, d’un écosystème cellulaire qui fonctionne par solidarité. Dans l’organisme humain, il existe peu de cellules isolées, on y trouve surtout des ensembles de cellules : les tissus. Nos cellules échangent diverses macromolécules à travers des nano-canaux. Cet échange s’interrompt en cas de processus inflammatoire : les macrophages, c’est-à-dire les cellules tueuses des bactéries responsables de l’infection, sont envoyés d’urgence par le système immunitaire pour stopper l’ennemi. Comme ces macrophages sont de grande taille, ils vont devoir se faufiler dans l’espace extracellulaire et passer à travers le filet des nano-canaux. Pour dégager le passage, ils vont relâcher des métalloprotéases, ou métalloprotéinases, qui sont des protéines de type enzymes, capables de dégrader d’autres protéines, en particulier celles qui forment les nano-canaux. Dans cette priorité donnée à la lutte contre l’infection responsable de l’inflammation, les cellules de la zone concernée, du « champ de bataille », se retrouvent temporairement isolées. Par la suite, une fois l’alerte passée, les nano-canaux se reconstituent, les connexions sont rétablies et l’entraide cellulaire reprend. En ­revanche, si l’inflammation persiste, les cellules les plus fragiles vont souffrir de leur isolement. C’est pour cette raison que les inflammations chroniques à bas bruit, qui se développent insidieusement, se montrent les plus destructrices pour notre organisme, tandis que les poussées inflammatoires violentes, comme un accès de fièvre, favorisent le nettoyage de l’espace extracellulaire où peuvent se former des amas de protéines oxydées, mortes. C’est l’aspect bénéfique de l’inflammation : pendant longtemps, j’ai considéré que ces agrégats de protéines hors d’usage dans l’espace extracellulaire n’avaient aucune importance. Je me trompais : ces accumulations finissent par étouffer la cellule, par l’isoler physiquement en empêchant la formation des nano-­canaux. Pire, elles vont être considérées comme des corps étrangers par le système ­immu­nitaire, qui va les attaquer et, pour cela, détruire les canaux environnants avec les métallo­protéases. Comme ces protéines chimiquement modifiées par l’oxydation résistent souvent à la dégradation, le système immunitaire poursuit indéfiniment son offensive, ­déclenchant un processus d’inflammation chronique. Durablement privées d’échanges avec leurs voisines, les cellules vont se dégrader et ­dégénérer par groupes entiers. Et on constate effectivement que les cancers ou les maladies comme Alzheimer sont presque toujours liés à une inflammation chronique. […] La parabiose cellulaire ne renforce pas directement le maillon faible, qui ne va pas être en mesure de produire une protéine de meilleure qualité, mais ce sont les autres cellules qui vont lui apporter les éléments de bonne qualité qui lui manquent, ce qui permet à la cellule faible de bien fonctionner. En revanche, cette cellule qui a du mal à produire correctement telle protéine, fragilisée par une mutation, peut se montrer performante sur la production de telle autre, et elle va alors aider une cellule voisine plus faible. Il s’agit d’un système de compensation et de complémentation des défauts. La cause n’est pas supprimée, mais les conséquences sont amorties. Cette entraide cellulaire crée la robustesse générale d’un organe. Ainsi, les hépatocytes, qui constituent les trois quarts des cellules du foie humain, en arrivent à fonctionner comme une unique cellule géante, ce qui confère à cet organe une étonnante robustesse et une remarquable capacité à se régénérer et même à « repousser » s’il est partiellement détruit, jusqu’à retrouver son architecture normale et sa taille d’origine. Il est envisageable d’utiliser la parabiose cellulaire pour aider les maillons faibles, en diffusant dans l’organisme soit une molécule dite « chaperonne chimique », qui va protéger le site d’une protéine fragilisée par une mutation, soit une molécule correctrice du repliement, afin d’aider la protéine défectueuse à être bien pliée, donc résistante. Ces maillons faibles résultent de mutations silencieuses dans les protéines, qui les rendent plus déstabilisées, leur structure est imparfaite, plus oxydée. On a pu réaliser une très belle expérience avec les vers nématodes, qui sont hermaphrodites et donc s’autofécondent. Ce qui implique que la totalité de la descendance est ­génétiquement identique à l’individu qui l’a produite. Si on laisse cette descendance se reproduire, la nouvelle génération sera identique, et ainsi de suite. Une nouvelle génération éclôt tous les trois à quatre jours, et tous les individus possèdent le même génome. Il s’agit de clones spontanés, par définition isogéniques – ils ont les mêmes gènes – et isochroniques, puisque nés d’œufs pondus le même jour. Même âge, même génome : en bonne logique, ils devraient mourir en même temps dans les mêmes conditions. L’expérience consiste à aligner les nématodes nouveau-nés sur une plaque de gélose nourrissante : tous bénéficient donc du même environnement. Comme on peut s’y attendre, ils bougent dans tous les sens, sans aucune logique. Mais si on fait passer un faible courant électrique dans la gélose, qui est conductrice parce qu’humide, ils avancent en droite ligne. Logiquement, on peut s’attendre à ce qu’ils avancent tous au même rythme. En fait, pas du tout : il y a les rapides, les moyens et les lents ! Au terme du parcours, on prélève la moitié des individus de chaque groupe et on mesure la carbonylation, c’est-à-dire l’oxydation, de leurs protéines. L’autre moitié de l’échantillon est conservée sur la gélose, afin de mesurer la courbe de survie de chaque groupe. En corrélant les résultats des mesures d’oxydation et des courbes de mortalité, on constate que les lents sont ceux qui s’oxydent le plus et qui meurent les plus jeunes ! Alors que les individus semblent au départ strictement identiques, il est possible de les différencier à partir de l’oxydation spontanée des protéines, et le niveau d’oxydation au jour 2 est prédictif de la longévité individuelle. Ces résultats sont d’autant plus intéressants que le nématode est postmitotique ; à sa sortie de l’œuf, il possède 968 cellules qui ne se renouvellent pas et restent donc les mêmes jusqu’à sa mort. Il n’y a donc aucune probabilité d’erreur de réplication ou de mutation. Rien ne peut venir perturber l’évidence de l’expérience : le taux d’oxydation prédit la longévité. On a longtemps pensé que l’oxydation était la conséquence du vieillissement, et non la cause. Or cette expérience démontre que, à l’inverse, c’est l’oxydation qui provoque le vieillissement, puisque le niveau d’oxydation prédit la longévité. À partir de là, il devient possible de prévoir dès le plus jeune âge combien de temps l’individu va vivre, en mesurant le niveau de résistance à l’oxydation de ses protéines.   — Ce texte est extrait du livre Le Code de l’immortalité, à paraître le 23 janvier chez Humensciences.
LE LIVRE
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Le Code de l’immortalité. La découverte qui pourrait prolonger nos vies de Miroslav Radman, Humensciences, 2019

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