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Cholestérol : De sérieux doutes

Tout le monde semble d’accord : un niveau élevé de cholestérol est dangereux pour le cœur, et il faut prendre des médicaments pour le faire baisser. Et si c’était une illusion ? En jeu : la crédibilité de d’establishment médical et celle des institutions scientifiques et sanitaires. Des dizaines de milliards de dollars par an. Et la santé de dizaines de millions de gens.


Le taux de cholestérol de Martin Winn avait grimpé. En montant des côtes à vélo, il sentit une douleur au thorax qui pouvait révéler une angine de poitrine. Il décida donc avec son médecin de prendre un médicament appelé une statine, destiné à faire baisser son cholestérol. Il entrait en bonne compagnie. Les statines sont les médicaments les plus vendus de l’histoire de la médecine. Pris par plus de 13 millions d’Américains, auxquels s’ajoutent une douzaine de millions de patients dans le reste du monde (1), ils ont représenté un chiffre d’affaires de 27,8 milliards de dollars en 2006. Dont la moitié pour Pfizer, pour sa statine phare, l’atorvastatine, vendue sous le nom de Lipitor (Tahor en France). Les statines ont bien joué leur rôle chez Martin Winn. Son taux de cholestérol a baissé de 20 %. « Je me suis dit que je vivrais plus longtemps », raconte ce mécanicien en retraite de Vancouver, au Canada. Mais l’histoire a pris un tour inattendu. Le docteur de Winn, James M. Wright, n’est pas un médecin de famille ordinaire. Professeur à l’université de Colombie britannique à Vancouver, il est aussi le directeur de Therapeutics Initiative, un organisme indépendant issu de cette université publique, dont l’objet est de se pencher sur les données concernant les médicaments et de voir comment ceux-ci fonctionnent réellement. Au moment précis où Winn commençait son traitement, l’équipe de Wright était en train d’analyser les résultats d’années d’essais cliniques sur les statines. Et n’aimait guère ce qu’il y trouvait.
Marché : de beaux restes La statine de Pfizer, le Lipitor, est restée le médicament le plus vendu au monde (et en France) en 2011, avec un chiffre d’affaires total de 9,5 milliards de dollars. Mais, l’exclusivité du brevet étant tombée en novembre 2011, la marque d’origine est désormais concurrencée par une série de génériques. Le Crestor d’AstraZeneca (lire l’entretien avec Michel de Lorgeril p. 39) a généré en 2011 un chiffre d’affaires de 7,3 milliards de dollars et bénéficie de l’exclusivité du brevet jusqu’en 2016. Le passage progressif aux génériques et les inquiétudes sur les effets secondaires tendent à faire baisser la valeur du marché.
Oui, conclut Wright, les statines peuvent bien sauver la vie de patients qui ont déjà eu une crise cardiaque, en réduisant quelque peu les risques d’une récidive pouvant conduire à une mort prématurée. Mais il en va autrement pour la majorité des patients, comme Winn, qui n’ont pas de maladie de cœur avérée. À sa surprise, il ne trouva pas de bénéfice pour les plus de 65 ans, quelle que soit la baisse obtenue du taux de cholestérol, et aucun bénéfice pour les femmes quel que soit leur âge. Il constata bien une petite réduction du nombre de crises cardiaques chez les hommes d’âge moyen mis sous statines dans les essais cliniques. Mais, même pour ceux-ci, il ne trouva pas de réduction globale du nombre total de décès (toutes causes confondues) ni de troubles nécessitant une hospitalisation – en dépit d’une forte réduction de leur taux de « mauvais » cholestérol.
Le « mauvais » cholestérol Il n’y a pas à proprement parler de « bon » et de « mauvais » cholestérol. L’appellation vient de ce que cette molécule, qui a de multiples fonctions essentielles, est transportée dans le sang par deux types principaux de « lipoprotéines ». C’est l’un de ces transporteurs qui serait la source du mal. Selon la théorie en vigueur depuis le début des années 1980, si le taux de cholestérol véhiculé par ce transporteur est trop élevé, la molécule s’accumule anormalement dans la paroi des artères, créant l’athérosclérose. On appelle ce « mauvais » cholestérol LDL (pour « low-density lipoprotein »). Le cholestérol transporté par l’autre grande catégorie de lipoprotéines est considéré comme le « bon ». Il se nomme HDL (pour « high-density lipoprotein »).
« La plupart des gens mis sous statines n’ont aucune chance d’en bénéficier et un risque sérieux d’effets secondaires », dit Wright. Du coup, comme son patient n’avait pas d’angine de poitrine, Wright changea d’avis et cessa de lui prescrire des statines. Winn se laissa persuader. « Comme il n’y avait pas de bénéfice apparent, je n’en prends plus », dit-il. Mais qu’est-ce que c’est que cette histoire ? Les Américains sont bombardés de messages émanant des médecins, de l’industrie et des médias, disant qu’un haut niveau de mauvais cholestérol vous rapproche du cimetière et qu’il faut le faire baisser. Les statines, ajoute-t-on, sont l’arme la plus efficace à notre disposition dans ce combat. Ces médicaments sont si efficaces que, selon les recommandations officielles de l’État fédéral publiées en 2004 par le Programme national d’éducation sur le cholestérol (NCEP), 40 millions d’Américains auraient intérêt à les prendre. Certains chercheurs ont même suggéré, en plaisantant à moitié, que l’on mette des statines dans l’eau du robinet, comme le fluor pour les dents. Publicité Outre Pfizer, les statines sont vendues par Merck (lovastatine, sous le nom de Mevacor ; simvastatine, sous le nom de Zocor), Bristol-Myers Squibb (pravastatine, sous le nom de Pravachol) et AstraZeneca (rosuvastatine, sous le nom de Crestor) (2). Il est presque impossible d’éviter de tomber sur une publicité rappelant que ces médicaments sont vitaux. Ainsi une campagne de Pfizer à la télévision et dans la presse écrite présente en vedette Robert Jarvik, l’inventeur du cœur artificiel, comme prenant du Lipitor (Tahor). La pub imprimée proclame que « le Lipitor réduit le risque de crise cardiaque de 36 %… chez les patients qui ont de multiples facteurs de risque de maladie cardiaque ». Comment irait-on mettre en question les bénéfices d’une telle classe de médicaments ? Pour commencer, nombre de chercheurs mettent en doute le besoin de faire baisser le taux de cholestérol. Ces doutes ont été renforcés le 14 janvier 2008, quand Merck et Schering-Plough ont révélé les résultats d’un essai clinique d’un médicament, le Vytorin (Inegy en France), dans lequel la simvastatine de Merck est associée à un anticholestérol de Schering-Plough, l’ézétimibe (Zetia, Ezetrol en France) (3). Ce médicament double faisait baisser le cholestérol plus que la statine seule. Mais même après deux années de traitement, le bénéfice thérapeutique était nul. Il y a un second point, crucial, que la publicité de Pfizer pour le Lipitor illustre parfaitement. Le chiffre impressionnant de 36 % est accompagné d’un astérisque qui renvoie à une note. Il faut la lire. Elle dit : « Cela signifie que dans une grande étude clinique 3 % des patients prenant une pilule sucrée ou un placebo ont eu une crise cardiaque, contre 2 % des patients prenant du Lipitor. » Faisons un peu d’arithmétique. Les chiffres présentés dans cette phrase signifient que dans cet essai qui a duré trois ans et demi, pour cent personnes impliquées, trois sous placebo et deux sous Lipitor ont eu une attaque cardiaque. Quel bienfait apporte le médicament ? Une attaque cardiaque de moins pour une personne sur cent. Donc, pour épargner une attaque à un patient, cent personnes ont dû prendre le Lipitor plus de trois ans. Les 99 autres n’ont pas eu de bénéfice mesurable. Pour exprimer cela, les statisticiens disent que le « nombre de sujets à traiter » (NST) pour qu’une personne en tire un bénéfice est de 100. On peut comparer avec le traitement antibiotique standard contre la bactérie H. pylori, agent de l’ulcère de l’estomac. Dans ce cas le NST est de 1,1. Pour onze malades qui reçoivent l’antibiotique, dix sont guéris. Un bas NST, voilà l’efficacité attendue des patients pour leur médicament. Quand Wright et d’autres expliquent à des patients sans antécédent cardiaque qu’ils ont seulement une chance sur cent de bénéficier de la prise quotidienne d’une statine pendant plusieurs années, la plupart sont stupéfaits. Nombre d’entre eux choisissent de ne pas le faire ou, comme Winn, de cesser le traitement. « Pire qu’un ticket de loterie » De surcroît, il y a de bonnes raisons de penser que le bénéfice réel pour de nombreux patients est même inférieur à ce que suggère un NST de 100. Ledit NST a en effet été déterminé dans le cadre d’un essai clinique payé par l’industrie, dans lequel les patients recrutés ont été soigneusement sélectionnés ; ils ont des facteurs de risque multiples, y compris l’hypertension ou le tabagisme. Dans le seul grand essai clinique financé sur fonds publics et non par l’industrie, aucun bénéfice statistiquement significatif n’a été trouvé (4).
Douteux essais cliniques Les principaux essais cliniques qui ont servi à justifier la prescription des statines ont fait l’objet de différentes formes de truquages et de manipulations par les industriels qui les ont commandités (lire les entretiens avec Michel de Lorgeril p. 39 et Philippe Even p. 41). La question est bien exposée dans un ouvrage récent d’une cardiologue américaine, Barbara H. Roberts, professeure associée à Brown University*. Son témoignage est d’autant plus intéressant qu’elle a elle-même participé à certains de ces essais. Elle est particulièrement critique à l’égard de l’essai Jupiter (2008), qui a servi à valider l’usage du Crestor en prévention primaire. * The Truth About Statins, Gallery Books, 2012.
Et, parce que tout essai clinique souffre de biais potentiels, un résultat annonçant un faible bénéfice est toujours entaché d’incertitude, observe le Dr Nortin M. Hadler. Professeur de médecine à l’université de Chapel Hill en Caroline du Nord, critique de l’industrie pharmaceutique, il a publié le livre Worried Sick, consacré à la surmédicalisation des Américains. « Un NST de plus de 50 est pire qu’un billet de loterie. Il peut n’y avoir aucun gagnant », écrit-il. Plusieurs articles scientifiques récents donnent un NST de 250 et plus pour la prise d’une statine par des patients ayant un risque modéré de maladie cardiaque, même si le traitement est suivi pendant plus de cinq ans. « Que va-t-il se passer si vous mettez 250 personnes dans une salle et si vous leur expliquez qu’ils vont payer 1 000 dollars par an pour un médicament qu’ils auront à prendre chaque jour, que beaucoup d’entre eux vont souffrir de diarrhées et de douleurs musculaires et que, sur les 250, 240 n’en tireront aucun bénéfice ? Et qu’ils obtiendraient un bénéfice équivalent en se contentant de faire un peu d’exercice ? Combien d’entre eux choisiront le médicament ? » demande Jerome R. Hoffman, autre critique de l’industrie, professeur de médecine clinique à l’université de Californie à Los Angeles.
Effets secondaires Les spécialistes sont nombreux à l’affirmer : l’industrie et les autorités de santé minimisent les effets secondaires des statines. Il est difficile d’y voir clair, car les essais cliniques renseignent mal le sujet. Dans son livre The Truth About Statins, la cardiologue Barbara Roberts énumère divers effets plus ou moins bien étudiés. Elle met au premier rang le risque de douleurs musculaires (pouvant entraver toute activité sportive) et le risque de problèmes neurologiques (amnésie parfois profonde, notamment). Plusieurs études récentes pointent un risque de diabète et un risque rénal. Les risques secondaires sont fonction de la statine considérée, de la dose, mais aussi du sexe : ils sont plus fréquents et plus sévères chez les femmes (Barbara Roberts).
Les compagnies pharmaceutiques et les autres promoteurs des statines admettent que le NST est élevé. « Comme vous l’avez calculé, le NST est en effet d’environ 100 dans cet essai », écrivent des officiels de Pfizer dans une réponse écrite à mes questions. Ils objectent qu’un NST élevé ne veut pas toujours dire qu’un médicament ne mérite pas d’être largement utilisé. Après tout, si des millions de gens prennent des statines, même le petit avantage procuré par un NST supérieur à 100 signifierait que l’on évite ainsi des milliers d’attaques cardiaques. Objection légitime, qui pose une question difficile aux responsables des politiques de santé. Combien faut-il dépenser en prévention, comme la prescription de statines ou de tests pour le cancer de la prostate, si cela ne bénéficie qu’à un petit pourcentage de gens ? « Tout dépend de si nous pensons en termes de population, auquel cas nous devrions tous être sous statines, ou si nous pensons d’abord à l’individu, auquel cas il ne faut pas le faire », dit le Dr Peter Trewby, consultant au Darlington Memorial Hospital en Angleterre (5) : « Ce qui est de grande valeur pour la population peut se révéler de faible valeur pour l’individu. » C’est comme acheter un ticket de loterie pour le bénéfice d’une œuvre de bienfaisance. C’est pour une bonne cause, mais vous avez peu de chances de remporter le gros lot. Les promoteurs des statines font aussi valoir que si le NST a été calculé après seulement trois ou cinq ans d’essai clinique, il est plus élevé que sa valeur réelle. Selon les responsables de Pfizer, même si l’essai
n’a permis de prévenir qu’une seule attaque cardiaque pour cent personnes, « il reste possible que plusieurs, voire les cent » bénéficient de la statine, en raison d’une réduction du risque d’attaque cardiaque au cours des années à venir. Et le bénéfice augmente avec le nombre d’années de prise du médicament, croient ses promoteurs. « Cela n’a aucun sens de prendre une statine pendant cinq ans », dit le Dr Scott Grundy, directeur du Centre de nutrition humaine à l’université du Texas à Dallas et président du comité du Programme national d’éducation sur le cholestérol (NCEP) qui a appelé, on l’a vu, à développer plus énergiquement le traitement par les statines. Pour lui, « prendre un médicament pour faire baisser le cholestérol est un engagement lourd. Il faut le faire pour la vie ». Selon Grundy le risque d’avoir une attaque cardiaque au cours de la vie est de 30 % à 50 % et est plus élevé pour les hommes que pour les femmes. Les statines, estime-t-il, réduisent ce risque de 30 % environ. Par conséquent, en prendre pendant trente ans apporterait un bénéfice de neuf à quinze attaques en moins pour cent personnes. Cela signifie qu’il suffirait que sept à onze personnes prennent une statine à vie pour que l’une d’elles voie ce risque éliminé.
Grundy & Co Les principaux scientifiques universitaires américains qui défendent la cause des statines sont rémunérés par l’industrie. C’est le cas de Scott Grundy, premier auteur des recommandations nationales officielles de 2004. Il a dû admettre avoir été rémunéré par Merck, Pfizer, Bayer, Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca (lire p. 24)… C’est aussi le cas de Paul Ridker, principale caution académique de l’essai « Jupiter » qui a conduit la FDA à approuver l’extension de la prescription de statines aux adultes en bonne santé en cas de réponse positive à un test. Il a admis avoir été rémunéré par AstraZeneca, Novartis, Merck, Abbott, Roche et Sanofi-Aventis. Et perçoit des royalties sur le test en question.
Un tableau enjolivé, rétorquent les critiques, et reposant sur une série d’actes de foi. Un risque d’attaque cardiaque diminué de 30 % est « le scénario le plus favorable et ne se retrouve pas dans beaucoup d’études », dit Wright. De plus, les statines sont maintenant en usage depuis vingt ans et on ne voit guère de signe de réduction du NST à mesure que la durée du traitement s’allonge. Plus important, les essais réalisés sur des personnes n’ayant pas de maladie cardiaque n’ont montré aucune réduction du nombre de décès ou d’accidents de santé sérieux, en dépit d’une petite diminution du nombre d’attaques cardiaques. « Il nous faut dire aux patients que la réduction du risque cardiovasculaire sera compensée par une augmentation d’autres maladies sérieuses », dit John Abramson, enseignant à la Harvard Medical School et auteur du livre « L’Amérique sous overdose (6) ». Dans sa réponse écrite, Pfizer ne remet pas en cause cette affirmation clé : que les statines ne réduisent pas la mortalité ni l’occurrence d’états graves chez les sujets non affectés par la maladie cardiaque. La compagnie se contente de répéter que les statines réduisent le « risque d’événements coronariens » et ajoute que l’analyse de Wright n’a pas été publiée dans un journal scientifique à comité de lecture (7) [Au sujet des journaux scientifiques à comité de lecture, lire notre entretien avec Philippe Even]. Milliards de dollars par an Si nous savions de manière certaine qu’un médicament est complètement sûr et bon marché, son usage massif ne serait pas un souci, même avec un NST de 100. Mais on évalue à 10 % ou 15 % la proportion des usagers de statines souffrant d’effets secondaires, notamment des douleurs musculaires, des troubles cognitifs et des dysfonctionnements sexuels. Et le coût de l’usage massif des statines se chiffre en milliards de dollars par an, si l’on compte, en plus du prix du médicament, les visites chez le médecin, les tests du niveau de cholestérol et d’autres examens (8). Une part des ressources consacrées aux dépenses de santé « ne va donc pas à des interventions qui pourraient être bénéfiques », explique le Dr Beatrice A. Golomb, professeure à la San Diego School of Medicine de l’université de Californie (9). Que vaudrait-il mieux ? Peut-être encourager les gens à passer au « régime méditerranéen » ou simplement à manger plus de poisson. Selon plusieurs études, ces deux types de modification du régime alimentaire ont apporté une plus forte réduction des attaques cardiaques que les statines – même si les essais étaient trop petits pour être complètement convaincants. Il importe aussi d’être en bonne forme physique. « Ce qui marche vraiment c’est le mode de vie, l’exercice, une alimentation saine et la réduction du poids », dit Jerome Hoffman à l’université de Los Angeles. « Ces remèdes ont aussi un NST élevé, mais leur coût est beaucoup moins élevé que celui des médicaments et ils améliorent la qualité de vie. »
Régime méditerranéen Depuis l’étude dite « de Lyon » menée par le Français Michel de Lorgeril dans les années 1990, la « diète méditerranéenne » est présentée par beaucoup, y compris aux États-Unis, comme une solution élégante et économique au problème de la prévention des maladies cardiaques. Plusieurs études ont en effet montré qu’un régime fondé sur les céréales, les légumes, les fruits et les graisses non saturées (poisson, huile d’olive) réduit le risque de maladie. Le paradoxe, c’est que la consommation de viande a beaucoup augmenté dans les pays méditerranéens à partir des années 1960 et que la maladie cardiaque a continué de régresser, note l’épidémiologiste de Cambridge John Powles*. * Gary Taubes, « The soft science of dietary fat », Science, 30 mars 2001.
La difficile question du rapport coûts-bénéfices se pose pour la plupart des médicaments, pas seulement les statines. Un vilain petit secret de la médecine moderne est que beaucoup de médicaments ne sont efficaces que chez une minorité de patients. « On a tendance à considérer que les médicaments marchent bien, mais les gens seraient surpris d’apprendre l’ampleur des bénéfices réels », dit Steven Woloshin, professeur à la Dartmouth Medical School (New Hampshire). Un bon exemple : les bêtabloquants sont considérés comme essentiels dans le traitement de l’insuffisance cardiaque. Pourtant, les études le montrent, il faut en moyenne que 24 personnes prennent le traitement pendant sept mois pour prévenir une hospitalisation pour insuffisance cardiaque (un NST de 24). Et le nombre monte à 40 pour prévenir un décès (un NST de 40). « Même pour des médicaments que nous considérons comme efficaces, on trouve des NST de 20 et au-dessus », dit le Dr Henry C. Barry, professeur associé au College of Human Medicine de l’université du Michigan. On trouve un NST élevé pour bien d’autres médicaments. Prenons le cas de l’Avandia, le médicament de GlaxoSmith-Kline utilisé pour prévenir la mortalité due au diabète. Le blockbuster, avec ses 2,6 milliards de dollars de chiffre d’affaires aux seuls États-Unis en 2006, a fait les gros titres quand l’analyse des essais cliniques a montré qu’il accroissait le risque d’attaques cardiaques (10). Ce qu’on ne dit pas, c’est qu’il n’y a guère de preuves que ce médicament bénéficie effectivement aux patients. Pour sûr, l’Avandia est très bon pour réduire le taux de sucre dans le sang, exactement comme les statines font baisser le taux de cholestérol. Mais cela n’empêche pas les conséquences désastreuses du diabète, y compris la maladie cardiaque, les attaques cérébrales et l’insuffisance rénale. Les essais cliniques « n’ont pas permis de montrer une réduction significative des accidents cardiaques, même avec un excellent contrôle du glucose », écrit dans le New England Journal of Medicine le Dr Clifford Rosen, qui présidait le comité de la Food and Drug Administration (FDA) chargé d’évaluer ce médicament. Pour Jerome Hoffman, « l’Avandia est quasiment l’emblème de tout ce qui ne fonctionne pas dans notre système de santé. Son NST est proche de l’infini ». Le Dr Murray Stewart, vice-président pour la recherche clinique, admet que la preuve de son efficacité contre la maladie cardiaque et d’autres complications majeures du diabète « est encore fragile ». Mais le médicament a d’autres avantages, souligne-t-il, comme le fait de retarder le besoin de prendre de l’insuline.
Condamnations en chaîne En juillet 2012 le Britannique GlaxoSmithKline a été contraint par la justice américaine de payer 3 milliards de dollars pour n’avoir pas communiqué à la FDA des données sur les effets secondaires de l’Avandia et avoir commis diverses autres fraudes sur des médicaments. C’est la plus grosse condamnation jamais prononcée contre un industriel de la pharmacie. Elle vient s’ajouter à d’autres lourdes condamnations. Des fabricants de statines sont concernés : Pfizer (3 milliards de dollars au total depuis 2002), Merck (1,6 milliard), Bristol-Myers Squibb et AstraZeneca (plus de 500 millions chacun). Toutes ces condamnations portent sur le refus de communiquer des données sur les effets secondaires et le marketing de médicaments au-delà des indications approuvées.
La vérité sur l’efficacité des médicaments serait moins préoccupante si les patients et les médecins avaient une vision claire de l’état du savoir et étaient en mesure de prendre des décisions rationnelles. Mais les études du genre de celles menées par le Dr Peter Trewby en Grande-Bretagne ou James Wright au Canada montrent que les patients attendent beaucoup plus des médicaments que ce qu’ils peuvent réellement escompter. Effets secondaires Pourquoi un tel décalage ? La faute revient en partie à la façon dont les résultats sont présentés. Une réduction de 36 % du nombre d’attaques cardiaques paraît plus impressionnante qu’un NST de 100. « Cela fait un choc de voir le NST », dit le Dr Barnett S. Kramer, directeur du bureau des applications médicales de la recherche à l’Institut national de la santé américain (NIH). Les compagnies pharmaceutiques en tirent le plein avantage. Elles font leur publicité avec les grosses réductions de pourcentage (les attaques cardiaques ne sont qu’un exemple) et laissent le NST dans l’ombre. À l’inverse, quand il s’agit d’évoquer les effets secondaires, elles mettent en avant le même type de rapport chiffré que le NST, affirmant par exemple qu’une personne sur cent seulement souffre d’effets secondaires, même si cela représente une augmentation de 50 % par rapport aux patients non traités par le médicament. « Beaucoup de médecins ignorent le NST d’un médicament », dit le Dr Darshak Sanghavi, pédiatre cardiologue, professeur assistant de pédiatrie à l’université du Massachusetts et chaud partisan de l’usage du NST.
Les ruses de la publicité La publicité directe pour les médicaments est autorisée aux États-Unis, y compris à la télévision*. La publicité est souvent mensongère ou biaisée. Le biais le plus souvent utilisé est la mise en avant du risque relatif, pas du risque absolu. Si, par exemple, un essai clinique portant sur 20 000 patients montre 10 morts chez ceux qui ont pris la statine contre 20 morts chez ceux qui ont pris le placebo, l’industriel dira que le risque a été diminué de 50 % (risque relatif). Mais 10 représentent 0,1 % de 10 000. Donc le risque n’a réellement été réduit que de 0,1 % (risque absolu). En France les sociétés de cardiologie font des campagnes de publicité anticholestérol ; elles sont financées par l’industrie. * En 2011, Pfizer a dépensé 156 millions de dollars en publicité à la télévision pour le Lipitor.
Pour le Dr Howard Brody, professeur de médecine familiale à l’université du Texas à Galverston, toute l’histoire des statines est un cas classique d’un bon médicament poussé trop loin. Après tout, le business du médicament est un business. Les compagnies sont supposées augmenter fortement les ventes et la rétribution des actionnaires. Le problème qu’elles affrontent est que bon nombre de médicaments ne sont efficaces qu’auprès d’une petite population de patients. Avec les statines, la population concernée est celle des patients ayant déjà une maladie cardiaque. Or ce n’est pas un marché blockbuster. Aussi les compagnies recherchent-elles les moyens de présenter leurs médicaments comme essentiels pour une population plus vaste, pour laquelle les bénéfices sont par définition plus faibles (11). « Ce que les rusés responsables du marketing de Pfizer et des autres compagnies fabriquant des statines ont fait a été de tirer le fil, pour faire en sorte que toute personne ayant un taux élevé de cholestérol se mette à croire qu’elle a un besoin réel de le réduire », dit le Dr Bryan A. Liang, directeur des études de droit médical à la California Western School of Law. « C’était de la pseudoscience, on ne vous disait jamais la vérité de base, à savoir que ces médicaments ne vous rendent aucun service à moins que vous ne soyez déjà atteint par la maladie cardiovasculaire. » « Le marketing a fonctionné, dit Liang, en dépit de toutes les études et des gens comme moi qui protestaient et criaient haut et fort que cette extension n’était pas étayée par des preuves. » Conflits d’intérêt Pfizer répond que l’industrie est « strictement réglementée » et que chaque message véhiculé par la publicité et le marketing « reflète fidèlement les indications du Lipitor et les données des essais cliniques ».
Des statines dans les big mac ? Des chercheurs de l’Imperial College de Londres ont sérieusement proposé dans l’American Journal of Cardiology que l’on mette des statines dans les hamburgers*. Dans son livre The Truth About Statins, Barbara Roberts signale une annonce de Pfizer parue en 2010 sur News-Medical.net, selon laquelle la Commission européenne a approuvé du Lipitor à mâcher pour les enfants de plus de dix ans. On trouve aussi des articles écrits par des scientifiques assurant que les statines sont efficaces contre la maladie d’Alzheimer, le cancer, l’hypertrophie de la prostate… * 15 août 2010.
Les industriels veillent cependant à ce que les scientifiques et les médecins qui vantent les vertus des médicaments soient généreusement rétribués. « Il est presque impossible de trouver un professionnel convaincu de l’efficacité des statines qui ne reçoive beaucoup d’argent de l’industrie », dit le Dr Rodney A. Hayward, professeur de médecine interne à l’université du Michigan (12). « En abaissant le niveau optimal recherché du mauvais cholestérol lors de l’actualisation de ses recommandations en 2004, le Programme national d’éducation sur le cholestérol (NCEP) américain a attiré l’attention des médias parce que le résultat était d’élargir la population à placer sous statines. Mais une controverse animée agita aussi la communauté médicale, parce que huit des neuf experts du comité du NCEP avaient des liens financiers avec l’industrie. La procédure de recommandation a dérapé », dit Henry Barry à l’université du Michigan. Avec trente-quatre autres experts, il a envoyé une pétition de protestation à l’Institut national de la santé (NIH), disant que les données sur lesquelles s’appuyait le NCEP étaient faibles et que le point de vue des membres du comité était biaisé en raison de leurs liens avec les firmes pharmaceutiques. L’apparition d’un conflit d’intérêts est « quelque chose de très important pour des institutions comme les nôtres et nous le prenons tous très au sérieux », répond le Dr James I. Cleeman, un officiel du NIH, coordinateur du NCEP. « Mais en l’occurrence les données scientifiques étaient parfaitement exactes. »
Corruption ordinaire L’industrie pharmaceutique a fait de la corruption un moyen d’action ordinaire. Un important article paru récemment dans Scientific American* montre que la corruption s’étend non seulement aux scientifiques de premier plan mais aux institutions scientifiques et sanitaires censées garantir la qualité des recherches et la sécurité des médicaments. Le célèbre NIH américain, principal pourvoyeur de crédits pour la recherche, est touché en profondeur (Sanofi Pasteur est cité). Il en va de même de la FDA. Les principales revues scientifiques biomédicales sont soumises à l’industrie, de même que les sociétés de cardiologie. * Charles Seife, « How drug company money is underminig science », 21 novembre 2012.
La confiance de James Cleeman n’est pas universellement partagée. Pour les critiques de statines, les Américains se sont laissé entraîner à se fier exagérément à des marqueurs de santé faciles à repérer. Les gens aiment avoir des repères chiffrés, comme le taux de cholestérol, qui peuvent être contrôlés et modifiés. « Une fois que vous leur donnez un chiffre, ils fixent leur attention sur le chiffre et cherchent à l’améliorer », dit Howard Brody à l’université du Texas. « La norme culturelle américaine est qu’agir nous fait nous sentir mieux que si nous ne faisions rien qu’attendre », ajoute Henry Barry. Cela s’applique aussi bien aux médecins eux-mêmes. Ils sont entraînés par les recommandations nationales, par la demande des patients et par les règles de rémunération à la réussite qui récompensent les médecins qui contrôlent et réduisent le taux de cholestérol (13). « Je m’y suis laissé prendre, dit Brody. Ne pas le faire est presque impossible. » « Si un médecin suggère à son patient de ne pas vérifier son taux de cholestérol, il risque de le voir quitter brusquement son bureau en l’accusant d’être un charlatan. » Le point de vue de Brody a changé. « Je vois maintenant comme un mythe le fait que chacun devrait faire tester son taux de cholestérol, dit-il. Avec le recul du temps cela me paraît évident. Ah, pourquoi ne l’ai-je pas compris plus tôt ? » L’essai ENHANCE Le cholestérol n’est qu’un des facteurs de risque de la maladie coronarienne (14). Le Dr Ronald M. Krauss, directeur de la recherche sur l’athérosclérose à l’hôpital pour enfants de l’Oakland Research Institute, explique qu’un haut niveau de cholestérol LDL favorise la maladie cardiaque en stimulant la formation de plaques dans les artères. Mais quelque chose d’autre doit se produire pour que la maladie cardiaque s’installe. « Quand vous considérez les malades du cœur, leur niveau de cholestérol n’est nettement plus élevé que chez les non-malades », dit-il. Comparez entre les pays, par exemple. Les Espagnols ont un niveau de cholestérol LDL comparable à celui des Américains mais leur taux de maladie cardiaque est plus de deux fois inférieur. Les Aborigènes australiens ont un bas taux de cholestérol mais un taux élevé de maladie cardiaque [sur la fragilité du lien entre cholestérol et athérosclérose, lire notre entretien avec Uffe Ravnskov]. En outre, dit Henry Barry, les médicaments autres que les statines qui font aussi baisser le taux de cholestérol « ne préviennent ni les attaques cardiaques ni les attaques cérébrales ». Prenez le Zetia (Ezétrol en France), évoqué plus haut, qui bloque l’absorption de cholestérol par l’intestin. Commercialisé par Merck et Schering-Plough, ce médicament a apporté un chiffre d’affaires de 1,6 milliard de dollars en 2006, en hausse de 25 % au premier semestre 2007. Les deux compagnies l’ont associé avec une statine pour créer un médicament appelé Vytorin, dont le chiffre d’affaires a été de 2 milliards de dollars en 2007. Dans l’essai clinique ENHANCE achevé en 2006 et dont le résultat était attendu avec impatience, les compagnies comparèrent le Vytorin à une statine seule chez des patients affectés d’un haut taux de cholestérol pour des raisons génétiques (hypercholestérolémie). Mais les industriels ont traîné à en annoncer les conclusions, provoquant l’indignation de scientifiques et la menace d’une enquête du Congrès. Finalement dévoilés en janvier 2008, les résultats ont montré que la combinaison du Zetia et de la statine réduisait davantage le LDL que la statine seule. Mais sans bénéfice clinique supplémentaire. En fait, les artères des patients ont davantage épaissi en prenant la combinaison qu’avec la statine seule (15). Skip Irvine, un porte-parole de la joint-venture, dit que l’essai était de faible ampleur et répète qu’« il existe une relation forte entre la réduction du taux de cholestérol LDL et celle des décès cardiovasculaires ».
L'affaire ENHANCE Si les industriels ont retardé la publication des résultats de l’essai ENHANCE, c’est pour deux raisons. D’une part, le médicament testé, le Vytorin, rapportait beaucoup d’argent (il en rapporte toujours beaucoup aujourd’hui). Il était donc malvenu d’annoncer son inefficacité. D’autre part, l’essai invalidait une fois de plus la théorie du cholestérol. De fait, les patients qui ont reçu le médicament faisant le plus baisser le taux de cholestérol ont vu leur degré d’athérosclérose progresser davantage. Voyant cela, Prediman K. Shah, professeur de cardiologie au centre de recherche Cedars-Sinai à Los Angeles, a écrit : on peut se demander « si la théorie du mauvais cholestérol LDL est encore acceptable ».
Si baisser le cholestérol n’est pas une panacée, comment se fait-il que les statines soient efficaces pour les malades du cœur ? Dans son laboratoire au Brigham and Women’s Hospital à Cambridge (Massachusetts), le Dr James K. Liao se penche sur la question depuis plus d’une décennie. La réponse, soupçonne-t-il depuis le début, est que les statines ont d’autres effets biologiques (16). Depuis lors, Liao et son équipe en ont apporté la preuve. Faisons un peu de biochimie. Les statines inhibent la production d’une enzyme qui joue un rôle clé dans la production de cholestérol, réduisant ainsi son niveau dans le sang. Mais ladite enzyme sert aussi à synthétiser d’autres molécules clés. Imaginez une usine de jouets dans laquelle le même plastique sert à fabriquer des petites voitures, des camions et des trains. Réduire la production de plastique ne réduit pas seulement la production de voitures (le cholestérol), mais aussi de camions et de trains. Dans le corps, ces autres produits sont des molécules-signal qui déclenchent ou stoppent l’activité de tel ou tel gène, ce qui entraîne à la fois des effets secondaires et des bénéfices. Liao a identifié certains de ces cheminements biochimiques. Ses travaux récents montrent que l’un des camions, si on file la métaphore, une molécule appelée ROCK, joue un rôle essentiel. En réduisant la quantité de cette enzyme, les statines contrecarrent l’inflammation qui abîme les artères. Quand Liao diminue beaucoup le niveau de ROCK chez les rats, ils ne deviennent pas malades du cœur. « La baisse du cholestérol n’est pas la raison de l’efficacité des statines », dit-il. Ce travail offre aussi une explication possible des raisons pour lesquelles cette efficacité se voit principalement chez les malades du cœur et pas chez ceux qui ont simplement un taux élevé de cholestérol. Étant relativement en bonne santé, leur taux de ROCK est normal et le niveau d’inflammation est faible. Mais chez les fumeurs et les hypertendus le niveau de ROCK s’élève. Les statines le font redescendre à un niveau normal, compensant en partie les effets négatifs. Si l’on met tout cela bout à bout, « les données actuelles invitent à ne pas se préoccuper du tout de son taux de “mauvais ” cholestérol », dit Rodney Hayward à l’université du Michigan. Dans un pays où baisser son niveau de cholestérol est habituellement perçu comme une affaire de vie ou de mort, voilà des mots qui fâchent. Furieux, un éminent cardiologue promoteur des statines a déclaré, lors d’un récent congrès, que « Hayward devrait être traduit en justice pour faire des choses qui tuent des gens », raconte l’intéressé. Cleeman, l’officiel du NCEP, ajoute qu’à ses yeux la position de Hayward est scientifiquement indéfendable. Mais si les nouvelles analyses ont de quoi irriter ceux qui ont bâti leur carrière sur le besoin de réduire le « mauvais » cholestérol, elles indiquent aussi le moyen d’utiliser les statines de manière plus efficace. De façon surprenante, les deux camps sont d’accord sur l’approche générale. Pour toute personne ayant des inquiétudes sur son cœur, le premier pas doit toujours être un régime plus équilibré et davantage d’exercice physique. Si déjà chacun faisait cela, « le nombre de personnes à risque diminuerait de manière drastique », dit Ronald Krauss à l’Oakland Research Institute. Et une analyse récente de Hayward montre que les statines seraient prescrites à meilleur escient en fonction du risque de maladie cardiaque de chaque individu plutôt que de son niveau de cholestérol LDL. Plus le risque est élevé, plus le médicament semble opérer. « Pour deux patients ayant le même risque, les données montrent qu’ils tirent le même bénéfice d’être sous statines, quel que soit leur niveau de cholestérol », dit Hayward. Variation génétique Les moyens d’affiner cette approche sont peut-être pour bientôt. Le groupe Celera, la compagnie qui a réalisé le premier séquençage du génome humain, a découvert une variation génétique qui prédit qui tirera le meilleur bénéfice des statines. Il est possible que 60 % de la population ait cette caractéristique génétique, dit le Dr John Sninsky, vice-président de Celera pour la recherche. Pour les autres, le NST est trop élevé. « Cela n’a rien à voir avec votre niveau de cholestérol », dit Sninsky. Si les statines étaient utilisées de façon plus rationnelle, les fabricants prendraient un coup. Mais la santé et les comptes de la nation s’en porteraient sans doute mieux. Cela peut-il se produire ? Les données sur le NST, la faiblesse du lien avec le cholestérol et les nouvelles connaissances sur la variabilité génétique vont-elles modifier le comportement des médecins et les croyances des patients ? Pas tant que le pays ne changera pas sa politique de santé, dit Jerome Hoffman à l’université de Los Angeles : « Notre système de santé n’est pas fondé sur les faits, mais sur ce qui rapporte de l’argent. » Cet article est paru dans Business Week, le 16 janvier 2008. 
LE LIVRE
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Worried Sick: A Prescription for Health in an Overtreated America, and the Last Well Person de Nortin M. Hadler, University of North Carolina Press, 2008

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