Cholestérol : De sérieux doutes
par John Carey

Cholestérol : De sérieux doutes

Tout le monde semble d’accord : un niveau élevé de cholestérol est dangereux pour le cœur, et il faut prendre des médicaments pour le faire baisser. Et si c’était une illusion ? En jeu : la crédibilité de d’establishment médical et celle des institutions scientifiques et sanitaires. Des dizaines de milliards de dollars par an. Et la santé de dizaines de millions de gens.

Publié dans le magazine Books, février 2013. Par John Carey

Le taux de cholestérol de Martin Winn avait grimpé. En montant des côtes à vélo, il sentit une douleur au thorax qui pouvait révéler une angine de poitrine. Il décida donc avec son médecin de prendre un médicament appelé une statine, destiné à faire baisser son cholestérol. Il entrait en bonne compagnie. Les statines sont les médicaments les plus vendus de l’histoire de la médecine. Pris par plus de 13 millions d’Américains, auxquels s’ajoutent une douzaine de millions de patients dans le reste du monde (1), ils ont représenté un chiffre d’affaires de 27,8 milliards de dollars en 2006. Dont la moitié pour Pfizer, pour sa statine phare, l’atorvastatine, vendue sous le nom de Lipitor (Tahor en France). Les statines ont bien joué leur rôle chez Martin Winn. Son taux de cholestérol a baissé de 20 %. « Je me suis dit que je vivrais plus longtemps », raconte ce mécanicien en retraite de Vancouver, au Canada. Mais l’histoire a pris un tour inattendu. Le docteur de Winn, James M. Wright, n’est pas un médecin de famille ordinaire. Professeur à l’université de Colombie britannique à Vancouver, il est aussi le directeur de Therapeutics Initiative, un organisme indépendant issu de cette université publique, dont l’objet est de se pencher sur les données concernant les médicaments et de voir comment ceux-ci fonctionnent réellement. Au moment précis où Winn commençait son traitement, l’équipe de Wright était en train d’analyser les résultats d’années d’essais cliniques sur les statines. Et n’aimait guère ce qu’il y trouvait. Marché : de beaux restes La statine de Pfizer, le Lipitor, est restée le médicament le plus vendu au monde (et en France) en 2011, avec un chiffre d’affaires total de 9,5 milliards de dollars. Mais, l’exclusivité du brevet étant tombée en novembre 2011, la marque d’origine est désormais concurrencée par une série de génériques. Le Crestor d’AstraZeneca (lire l’entretien avec Michel de Lorgeril p. 39) a généré en 2011 un chiffre d’affaires de 7,3 milliards de dollars et bénéficie de l’exclusivité du brevet jusqu’en 2016. Le passage progressif aux génériques et les inquiétudes sur les effets secondaires tendent à faire baisser la valeur du marché. Oui, conclut Wright, les statines peuvent bien sauver la vie de patients qui ont déjà eu une crise cardiaque, en réduisant quelque peu les risques d’une récidive pouvant conduire à une mort prématurée. Mais il en va autrement pour la majorité des patients, comme Winn, qui n’ont pas de maladie de cœur avérée. À sa surprise, il ne trouva pas de bénéfice pour les plus de 65 ans, quelle que soit la baisse obtenue du taux de cholestérol, et aucun bénéfice pour les femmes quel que soit leur âge. Il constata bien une petite réduction du nombre de crises cardiaques chez les hommes d’âge moyen mis sous statines dans les essais cliniques. Mais, même pour ceux-ci, il ne trouva pas de réduction globale du nombre total de décès (toutes causes confondues) ni de troubles nécessitant une hospitalisation – en dépit d’une forte réduction de leur taux de « mauvais » cholestérol. Le « mauvais » cholestérol Il n’y a pas à proprement parler de « bon » et de « mauvais » cholestérol. L’appellation vient de ce que cette molécule, qui a de multiples fonctions essentielles, est transportée dans le sang par deux types principaux de « lipoprotéines ». C’est l’un de ces transporteurs qui serait la source du mal. Selon la théorie en vigueur depuis le début des années 1980, si le taux de cholestérol véhiculé par ce transporteur est trop élevé, la molécule s’accumule anormalement dans la paroi des artères, créant l’athérosclérose. On appelle ce « mauvais » cholestérol LDL (pour « low-density lipoprotein »). Le cholestérol transporté par l’autre grande catégorie de lipoprotéines est considéré comme le « bon ». Il se nomme HDL (pour « high-density lipoprotein »). « La plupart des gens mis sous statines n’ont aucune chance d’en bénéficier et un risque sérieux d’effets secondaires », dit Wright. Du coup, comme son patient n’avait pas d’angine de poitrine, Wright changea d’avis et cessa de lui prescrire des statines. Winn se laissa persuader. « Comme il n’y avait pas de bénéfice apparent, je n’en prends plus », dit-il. Mais qu’est-ce que c’est que cette histoire ? Les Américains sont bombardés de messages émanant des médecins, de l’industrie et des médias, disant qu’un haut niveau de mauvais cholestérol vous rapproche du cimetière et qu’il faut le faire baisser. Les statines, ajoute-t-on, sont l’arme la plus efficace à notre disposition dans ce combat. Ces médicaments sont si efficaces que, selon les recommandations officielles de l’État fédéral publiées en 2004 par le Programme national d’éducation sur le cholestérol (NCEP), 40 millions d’Américains auraient intérêt à les prendre. Certains chercheurs ont même suggéré, en plaisantant à moitié, que l’on mette des statines dans l’eau du robinet, comme le fluor pour les dents. Publicité Outre Pfizer, les statines sont vendues par Merck (lovastatine, sous le nom de Mevacor ; simvastatine, sous le nom de Zocor), Bristol-Myers Squibb (pravastatine, sous le nom de Pravachol) et AstraZeneca (rosuvastatine, sous le nom de Crestor) (2). Il est presque impossible d’éviter de tomber sur une publicité rappelant que ces médicaments sont vitaux. Ainsi une campagne de Pfizer à la télévision et dans la presse écrite présente en vedette Robert Jarvik, l’inventeur du cœur artificiel, comme prenant du Lipitor (Tahor). La pub imprimée proclame que « le Lipitor réduit le risque de crise cardiaque de 36 %… chez les patients qui ont de multiples facteurs de risque de maladie cardiaque ». Comment irait-on mettre en question les bénéfices d’une telle classe de médicaments ? Pour commencer, nombre de chercheurs mettent en doute le besoin de faire baisser le taux de cholestérol. Ces doutes ont été renforcés le 14 janvier 2008, quand Merck et Schering-Plough ont révélé les résultats d’un essai clinique d’un médicament, le Vytorin (Inegy en France), dans lequel la simvastatine de Merck est associée à un anticholestérol de Schering-Plough, l’ézétimibe (Zetia, Ezetrol en France) (3). Ce médicament double faisait baisser le cholestérol plus que la statine seule. Mais même après deux années de traitement, le bénéfice thérapeutique était nul. Il y a un second point, crucial, que la publicité de Pfizer pour le Lipitor illustre parfaitement. Le chiffre impressionnant de 36 % est accompagné d’un astérisque qui renvoie à une note. Il faut la lire. Elle dit : « Cela signifie que dans une grande étude clinique 3 % des patients prenant une pilule sucrée ou un placebo ont eu une crise cardiaque, contre 2 % des patients prenant du Lipitor. » Faisons un peu d’arithmétique. Les chiffres présentés dans cette phrase signifient que dans cet essai qui a duré trois ans et demi, pour cent personnes impliquées, trois sous placebo et deux sous Lipitor ont eu une attaque cardiaque. Quel bienfait apporte le médicament ? Une attaque cardiaque de moins pour une personne sur cent. Donc, pour épargner une attaque à un patient, cent personnes ont dû prendre le Lipitor plus de trois ans. Les 99 autres n’ont pas eu de bénéfice mesurable. Pour exprimer cela, les statisticiens disent que le « nombre de sujets à traiter » (NST) pour qu’une personne en tire un bénéfice est de 100. On peut comparer avec le traitement antibiotique standard contre la bactérie H. pylori, agent de l’ulcère de l’estomac. Dans ce cas le NST est de 1,1. Pour onze malades qui reçoivent l’antibiotique, dix sont guéris. Un bas NST, voilà l’efficacité attendue des patients pour leur médicament. Quand Wright et d’autres expliquent à des patients sans antécédent cardiaque qu’ils ont seulement une chance sur cent de bénéficier de la prise quotidienne d’une statine pendant plusieurs années, la plupart sont stupéfaits. Nombre d’entre eux choisissent de ne pas le faire ou, comme Winn, de cesser le traitement. « Pire qu’un ticket de loterie » De surcroît, il y a de bonnes raisons de penser que le bénéfice réel pour de nombreux patients est même inférieur à ce que suggère un NST de 100. Ledit NST a en effet été déterminé dans le cadre d’un essai clinique payé par l’industrie, dans lequel les patients recrutés ont été soigneusement sélectionnés ; ils ont des facteurs de risque multiples, y compris l’hypertension ou le tabagisme. Dans le seul grand essai clinique financé sur fonds publics et non par l’industrie, aucun bénéfice statistiquement significatif n’a été trouvé (4). Douteux essais cliniques Les principaux essais cliniques qui ont servi à justifier la prescription des statines ont fait l’objet de différentes formes de truquages et de manipulations par les industriels qui les ont commandités (lire les entretiens avec Michel de Lorgeril p. 39 et Philippe Even p. 41). La question est bien exposée dans un ouvrage récent d’une cardiologue américaine, Barbara H. Roberts, professeure associée à Brown University*. Son témoignage est d’autant plus intéressant qu’elle a elle-même participé à certains de ces essais. Elle est particulièrement critique à l’égard de l’essai Jupiter (2008), qui a servi à valider l’usage du Crestor en prévention primaire. * The Truth About Statins, Gallery Books, 2012. Et, parce que tout essai clinique souffre de biais potentiels, un résultat annonçant un faible bénéfice est toujours entaché d’incertitude, observe le Dr Nortin M. Hadler. Professeur de médecine à l’université de Chapel Hill en Caroline du Nord, critique de l’industrie pharmaceutique, il a publié le livre Worried Sick, consacré à la surmédicalisation des Américains. « Un NST de plus de 50 est pire qu’un billet de loterie. Il peut n’y avoir aucun gagnant », écrit-il. Plusieurs articles scientifiques récents donnent un NST de 250 et plus pour la prise d’une statine par des patients ayant un risque modéré de maladie cardiaque, même si le traitement est suivi pendant plus de cinq ans. « Que va-t-il se passer si vous mettez 250 personnes dans une salle et si vous leur expliquez qu’ils vont payer 1 000 dollars par an pour un médicament qu’ils auront à prendre chaque jour, que beaucoup d’entre eux vont souffrir de diarrhées et de douleurs musculaires et que, sur les 250, 240 n’en tireront aucun bénéfice ? Et qu’ils obtiendraient un bénéfice équivalent en se contentant de faire un peu d’exercice ? Combien d’entre eux choisiront le médicament ? » demande Jerome R. Hoffman, autre critique de l’industrie, professeur de médecine clinique à l’université de Californie à Los Angeles. Effets secondaires Les spécialistes sont nombreux à l’affirmer : l’industrie et les autorités de santé minimisent les effets secondaires des statines. Il est difficile d’y voir clair, car les essais cliniques renseignent mal le sujet. Dans son livre The Truth About Statins, la cardiologue Barbara Roberts énumère divers effets plus ou moins bien étudiés. Elle met au premier rang le risque de douleurs musculaires (pouvant entraver toute activité sportive) et le risque de problèmes neurologiques (amnésie parfois profonde, notamment). Plusieurs études récentes pointent un risque de diabète et un risque rénal. Les risques secondaires sont fonction de la statine considérée, de la dose, mais aussi du sexe : ils sont plus fréquents et plus sévères chez les femmes (Barbara Roberts). Les compagnies pharmaceutiques et les autres promoteurs des statines admettent que le NST est élevé. « Comme vous l’avez calculé, le NST est en effet d’environ 100 dans cet essai », écrivent des officiels de Pfizer dans une réponse écrite à mes questions. Ils objectent qu’un NST élevé ne veut pas toujours dire qu’un médicament ne mérite pas d’être largement utilisé. Après tout, si des millions de gens prennent des statines, même le petit avantage procuré par un NST supérieur à 100 signifierait que l’on évite ainsi des milliers d’attaques cardiaques. Objection légitime, qui pose une question difficile aux responsables des politiques de santé. Combien faut-il dépenser en prévention, comme la prescription de statines ou de tests pour le cancer de la prostate, si cela ne bénéficie qu’à un petit pourcentage de gens ? « Tout dépend de si nous pensons en termes de population, auquel cas nous devrions tous être sous statines, ou si nous pensons d’abord à l’individu, auquel cas il ne faut pas le faire », dit le Dr Peter Trewby, consultant au Darlington Memorial Hospital en Angleterre (5) : « Ce qui est de grande valeur pour la population peut se révéler de faible valeur pour l’individu. » C’est comme acheter un ticket de loterie pour le bénéfice d’une œuvre de bienfaisance. C’est pour une bonne cause, mais vous avez peu de chances de remporter le gros lot. Les promoteurs des statines font aussi valoir que si le NST a été calculé après seulement trois ou cinq ans d’essai clinique, il est plus élevé que sa valeur réelle. Selon les responsables de Pfizer, même si l’essai n’a permis de prévenir qu’une seule attaque cardiaque pour cent personnes, « il reste possible que plusieurs, voire les cent » bénéficient de la statine, en raison d’une réduction du risque d’attaque cardiaque au cours des années à venir. Et le bénéfice augmente avec le nombre d’années de prise du médicament, croient ses promoteurs. « Cela n’a aucun sens de prendre une statine pendant cinq ans », dit le Dr Scott Grundy, directeur du Centre de nutrition humaine à l’université du Texas à Dallas et président du comité du Programme national d’éducation sur le cholestérol (NCEP) qui a appelé, on l’a vu, à développer plus énergiquement le traitement par les statines. Pour lui, « prendre un médicament pour faire baisser le cholestérol est un engagement lourd. Il faut le faire pour la vie ». Selon Grundy le risque d’avoir une attaque cardiaque au cours de la vie est de 30 % à 50 % et est plus élevé pour les hommes que pour les femmes. Les statines, estime-t-il, réduisent ce risque de 30 % environ. Par conséquent, en prendre pendant trente ans apporterait un bénéfice de neuf à quinze attaques en moins pour cent personnes. Cela signifie qu’il suffirait que sept à onze personnes prennent une statine à vie pour que l’une d’elles voie ce risque éliminé. Grundy & Co Les principaux scientifiques universitaires américains qui défendent la cause des statines sont rémunérés par l’industrie. C’est le cas de Scott Grundy, premier auteur des recommandations nationales officielles de 2004. Il a dû admettre avoir été rémunéré par Merck, Pfizer, Bayer, Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca (lire p. 24)… C’est aussi le cas de Paul Ridker, principale caution académique de l’essai « Jupiter » qui a conduit la FDA à approuver l’extension de la prescription de statines aux adultes en bonne santé en cas de réponse positive à un test. Il a admis avoir été rémunéré par AstraZeneca, Novartis, Merck, Abbott, Roche et Sanofi-Aventis. Et perçoit des royalties sur le test en question. Un tableau enjolivé, rétorquent les critiques, et reposant sur une série d’actes de foi. Un risque d’attaque cardiaque diminué de 30 % est « le scénario le plus…
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