Soutenez la presse indépendante ! Abonnez-vous à Books, à partir de 8€/mois.

Philippe Even : « Chaque essai est un truquage de l’industrie »

Le fait que le taux de cholestérol soit sans rapport avec la maladie cardiovasculaire n’embarrasse ni les industriels, ni les revues scientifiques, ni les cardiologues, ni les autorités de santé.

Pour votre prochain livre, destiné aux médecins, mais aussi aux patients, vous avez passé au crible 45 essais cliniques sur les statines, ces médicaments destinés à faire baisser le taux de cholestérol. Quelles conclusions en tirez-vous ?

Que d’une manière ou d’une autre, et souvent de plusieurs manières, chaque essai multiplie les pièges, les illusions, les non-dits, les chausse-trapes et pour tout dire les truquages ou les falsifications de la part de l’industrie.

Pouvez-vous détailler les formes de truquage que vous avez identifiées ? Commençons par le commencement : le choix de la molécule à tester. Y a-t-il déjà truquage à ce stade ?

Pas au sens strict du terme mais, d’une certaine façon, oui quand même. Le but des industriels, c’est bien naturel, est de faire du profit. Ils sont cotés en Bourse, ils savent que Wall Street a les yeux rivés sur leurs résultats. L’objectif est donc de s’assurer un marché le plus large possible. Pour ce faire ils vont au plus simple. Comme la théorie du cholestérol n’est pas mise en cause par le milieu médical, ils vont tester des molécules dont l’unique objet est de faire baisser le taux de cholestérol. C’est ce que font très bien les statines. Le fait que le taux de cholestérol soit sans rapport étroit avec la maladie cardiovasculaire, ce que quantité d’études démontrent depuis des décennies, ne les embarrasse pas.

Mais il leur faut bien apporter la preuve que les statines réduisent le risque cardiovasculaire ?

Oui, et c’est là que le truquage commence.

Le truquage commence à quel stade exactement ?

Au tout premier stade : les critères d’inclusion des sujets sélectionnés pour les essais. Si l’on veut tester sérieusement l’efficacité d’un médicament, il faut que les malades recrutés soient aussi représentatifs que possible de la population malade. L’industriel peut être au contraire tenté d’écarter des sujets dont il juge qu’ils risquent de contrarier les résultats – ou d’accroître les coûts de l’essai. Les malades recrutés sont donc de fait, bien souvent, des malades idéaux, sans grand rapport avec le monde des malades réels (1).

Comment les malades sont-ils recrutés, concrètement ?

Depuis les années 1990, les industriels confient le plus souvent le recrutement non plus aux grands hôpitaux universitaires mais à des entreprises privées, les Contract research organizations (CROs). En 2001, il en existait un millier dans le monde. Elles rémunèrent des médecins de pratique privée pour recruter des patients et faire les observations. Ces médecins ne sont pas entraînés à la recherche scientifique. Ce sont des exécutants. Ils cochent les cases de la fiche préparée par l’industriel (2).

Combien de temps doit durer un essai pour être significatif ?

C’est une question essentielle. Avec les accidents cardiaques ou les AVC qui se produisent très tard, 75 % après 75 ans, il faudrait des essais de quinze ans, de 65 à 80 ans, et c’est impossible. L’industriel n’a pas intérêt à ce que l’essai soit long : cela coûte cher et c’est autant de perdu sur la durée du brevet. Et puis plus un essai est long et plus les effets secondaires risquent de se manifester. Les essais sont donc conçus pour durer de deux à cinq ans. Le meilleur critère objectif et vérifiable reste la mesure du taux de survie. Or, dans un essai portant même sur un grand nombre de patients, on peut n’avoir qu’une quinzaine de morts au bout de quatre ou cinq ans. D’où la tentation d’élargir les critères d’évaluation : on va capitaliser tous les incidents cardiaques, même ceux qui ne sont pas significatifs, même des décisions médicales (un pontage, par exemple). On invente de nouvelles catégories, plus ou moins fantaisistes, comme « l’infarctus silencieux », « le soupçon d’infarctus », « l’angor instable », et on additionne le tout. Et puis, si malgré un recrutement tendancieux des patients et la prise en compte de toutes ces catégories, l’industriel voit que l’essai ne donne rien, un résultat catastrophique ou au contraire un résultat positif alors que pointe un risque d’inversion des résultats à plus long terme, il peut être tenté de l’arrêter en chemin sans le dire ou sans dire pourquoi. Quatre essais sur les statines ont ainsi été arrêtés avant terme. C’est le cas de l’essai Jupiter d’AstraZeneca [lire l’entretien avec Michel de Lorgeril, p. 39]. Une autre méthode consiste à réduire le nombre des années mais à augmenter le nombre de malades, en faisant croire que cela revient au même. AstraZeneca l’a aussi pratiquée dans l’essai Jupiter. C’est une filouterie mais ça passe. Trois essais sur les statines ont été conçus de la sorte.

C'est gratuit !

Recevez chaque jour la Booksletter, l’actualité par les livres.

Comment les résultats d’un essai sont-ils évalués ?

Concernant les statines, le problème de fond est l’exploitation d’un marqueur sans signification clinique pour la grande majorité des patients : le taux de cholestérol. On voit qu’une statine fait baisser le taux de cholestérol et on est content. C’est un déni de réalité, puisque la répartition des taux de cholestérol chez les malades cardiaques est la même que dans la population générale. Mais quand l’essai entend mesurer l’effet réel des statines sur la maladie cardiaque elle-même, c’est là qu’interviennent les truquages les plus grossiers. Les données recueillies sont « affinées ». Les essais sur les statines ne font d’ailleurs à cet égard que refléter ce qui se passe en règle générale : depuis l’affaire du Baycol de Bayer, tous les procès intentés aux compagnies pharmaceutiques depuis vingt ans ont révélé que les données brutes des essais ont été falsifiées.

Vous évoquez une cascade de manipulations. Pouvez-vous décrire la cascade ?

Ça va de la manipulation pure et simple des données, l’élimination de celles qui gênent ou l’« amélioration » des autres, puis leur interprétation statistique, jusqu’à la façon dont sont rédigées les publications dans les grandes revues scientifiques. La manipulation des données est tentante quand les critères d’évaluation sont multipliés à l’envi. En statistique, une méthode classique consiste à changer le mode de calcul d’une courbe quand le résultat n’est pas probant : on passe par exemple tranquillement des coordonnées linéaires, usuelles, à des coordonnées logarithmiques qui modifient la pente ou la variance de la courbe. Une autre méthode consiste à présenter la réduction du risque censée avoir été obtenue par le médicament en termes relatifs et non en termes absolus ; cela change tout ! [Lire « Les ruses de la publicité », p. 32.] Il existe aussi une forme courante de mensonge par omission : la plupart des articles publiés mettent en avant des résultats positifs. La grande majorité des résultats négatifs ne sont pas publiés.

Et qu’en est-il de la rédaction des articles scientifiques ?

Les auteurs sont des universitaires le plus souvent liés par contrat à l’industriel qui a fait l’essai. Ils ont donc des intérêts financiers considérables. La chose est maintenant bien établie. Elle apparaît d’ailleurs au grand jour depuis que l’association internationale des éditeurs des plus grands journaux oblige les auteurs à lister leurs liens financiers avec les firmes en fin d’article en petits caractères (leurs liens, mais pas le montant) (3). Dans bien des cas l’article n’est pas même écrit par les signataires, mais par des employés de la firme. Les signataires ne font que prêter, louer leur signature, leur réputation. Et ce n’est pas tout. Les cardiologues ne lisent souvent que le résumé de l’article, le sommaire placé sous le titre, plus souvent encore les conclusions de trois lignes des sommaires, presque jamais l’article entier, rédigé dans une langue habituellement très obscure. Or il y a des différences considérables de contenu entre ces trois niveaux de lecture. Il est fréquent que le sommaire contredise frontalement le contenu de l’article, et que les conclusions aillent plus loin encore dans le déni des résultats réels de l’article. Les contradictions sont parfois stupéfiantes (4). Et puis il y a le titre, souvent plus optimisé encore que les conclusions. Et enfin l’éditorial, quand il y a en a un, placé au début de la revue, dit ce que l’industrie et les médecins veulent entendre, il s’inscrit dans le dogme et dissuade de lire l’article. En fait, c’est surtout l’éditorial que lisent les cardiologues. Il est souvent écrit par un médecin lié à l’industrie. Voyez la cascade : il y a les faits, il y a l’article, puis le sommaire, puis ses conclusions, puis le titre, enfin l’éditorial. Six étapes pour améliorer les résultats.

Et les autorités de santé se laissent prendre ?

Jusqu’à présent à peu près complètement. Que ce soit en Amérique ou en Europe, elles tombent dans les pièges que leur tendent les industriels. Administrations lourdes et lentes, experts internes peu compétents, experts invités avec des liens multiples avec les firmes. Ça ne peut pas marcher. C’est peut-être en train de changer, cependant. L’industrie pharmaceutique va mal : tarissement des découvertes, expansion des génériques, amendes gigantesques pour ses falsifications.  Et la FDA américaine, qui mène le jeu réglementaire, se fait de plus en plus exigeante. Elle impose désormais aux industriels de déposer à l’avance tous les détails de l’organisation de l’essai projeté, y compris les modalités d’arrêt. On dit qu’elle va leur imposer de permettre l’accès libre à l’ensemble des données réelles de chaque essai. Glaxo, qui vient d’être condamné à une amende de 3 milliards de dollars [lire p. 32], a annoncé sa décision de mettre toutes les données sur la table… mais les autres renâclent.

Propos recueillis par Books.

Notes

1| Ainsi l’essai HPS (2002), sur le Zocor de Merck, était conçu au départ pour 60 000 adultes. Ils se retrouvèrent 6 000 en fin de course.
2| Voir à ce sujet Marcia Angell, La Vérité sur les compagnies pharmaceutiques, Les Éditions le mieux-être, 2005.
3| C’est seulement depuis octobre 2009 que l’International Committee of Medical Journals Editors impose aux auteurs une discrète déclaration de conflits d’intérêts.
4| Un exemple parmi d’autres, l’essai ASPEN, en 2006, qui testait l’effet du Lipitor (Tahor) de Pfizer pour la prévention de la maladie cardiaque chez les diabétiques. On lit en conclusion : « Les résultats ne confirment pas l’intérêt de la thérapie mais n’enlèvent rien à l’impératif que la majorité des diabétiques, en raison de leur risque de maladie cardiovasculaire, doivent voir leur niveau de cholestérol baisser au niveau habituellement recommandé. » (Knopp RH et al., Diabetes Care, juillet 2006.)

Pour aller plus loin

Marian Apfelbaum, Vivre avec le cholestérol, Éditions du Rocher, 1997.
Un grand nutritionniste français s’interrogeait, voici quinze ans, sur le « paradoxe français » : « Nous vivons dans un des pays les plus consommateurs de graisses où cependant, comme au Japon, on meurt le moins de maladies coronariennes. » Un objectif du livre, écrivait-il d’entrée de jeu, est de «?rassurer une grande majorité d’entre nous sur le danger, ou plutôt l’absence de danger, du cholestérol, molécule stable et inoffensive, promue injustement au rang d’ennemi public ». Marian Apfelbaum était professeur de nutrition au CHU de Bichat et dirigeait l’unité Inserm de nutrition humaine.

Ernst N. Curtis, The Cholesterol Delusion (« La tromperie du cholestérol »), Dog Ear Publishing, 2010.
Pour ce médecin californien, « la folie du cholestérol qui s’est emparée des États-Unis et domine la pensée médicale depuis quarante ans repose sur des données fallacieuses et un raisonnement non scientifique ».

Nicole Delépine, La Face cachée des médicaments, Michalon, 2011.
Responsable de l’unité d’oncologie pédiatrique à l’hôpital universitaire Raymond-Poincaré à Garches, elle écrit : « Le marché des statines repose sur une mise en condition du monde médical et des patients pour rendre quasi synonymes maladie coronarienne et cholestérol élevé, avant de nous persuader que la baisse du cholestérol et la réduction du risque coronarien sont équivalentes. »

Ben Goldacre, Bad Pharma. How Drug Companies Mislead Doctors and Harm Patients (« Mauvais médocs. Comment
les compagnies pharmaceutiques induisent les médecins en erreur et portent tort aux patients »), Fourth Estate, 2012.

Ce médecin britannique décrit, commente The Economist, « le pourrissement banalisé de ce qui est supposé être un processus scientifique objectif conçu pour évaluer si les nouveaux médicaments sont efficaces, s’ils sont meilleurs que ceux déjà sur le marché et si leurs effets secondaires sont un prix légitime à payer pour le bénéfice qu’ils sont censés procurer […]. Chaque exemple est dûment référencé […]. Les médecins sont laissés dans l’ignorance des médicaments qu’ils prescrivent ». Dans un chapitre consacré aux « mauvais essais cliniques », Goldacre s’étend longuement sur le cas des statines et montre que « les biais liés au financement par l’industrie contaminent en profondeur le monde universitaire ».

Duane Graveline, The Statin Damage Crisis (« La crise des effets délétères des statines »), 2012 (2e édition).
Astronaute et chercheur en médecine spatiale, Duane Graveline a personnellement éprouvé à deux reprises un épisode d’amnésie totale due au Lipitor (Tahor). Il s’est plongé dans le sujet et écrit ce livre sur les effets secondaires des statines.

Malcolm Kendrick , The Great Cholesterol Con (« La grande arnaque du cholestérol »), John Blake, 2e édition 2008.
Ce médecin écossais épluche de nombreux essais cliniques et les données publiées par l’OMS pour montrer que les statines n’augmentent pas l’espérance de vie et ne préviennent pas le risque de maladie cardiaque chez les patients qui n’ont pas de symptômes cardiovasculaires. Il écrit que le taux de cholestérol est en réalité inversement proportionnel à la mortalité cardiaque et qu’un taux élevé de cholestérol est corrélé à un faible taux de mortalité par cancer.

Donald W. Light et al., The Risks of Prescription Drugs (« Les risques des médicaments »), Columbia University Press, 2010.
Donald W. Light est professeur de sociologie à l’université du New Jersey. Il explique que « les dirigeants et les responsables du marketing des compagnies pharmaceutiques ont développé certaines des instances les plus sophistiquées de production d’espoir et de magie de la culture moderne ». Son livre, commente Jerome Burne dans le Times Literary Supplement, illustre comment les compagnies pharmaceutiques « formatent les données des essais cliniques pour servir leurs propres objectifs ». Il considère cependant que le vrai coupable est moins le comportement des compagnies que «?le système de régulation qui rend leurs agissements profitables et rationnels ». Il estime que les nouveaux médicaments ne devraient pas être testés contre des placebos mais contre les meilleurs médicaments déjà sur le marché.

Peter Rost, The Whistleblower. Confessions of a Healthcare Hitman (« Le lanceur d’alerte, confession d’un tueur en santé publique »), Soft Skull Press 2007.
Ancien vice-président marketing de Pfizer, Peter Rost a été renvoyé en 2005 pour s’être élevé contre les pratiques de corruption de la firme, en particulier celle de payer des universitaires renommés afin qu’ils signent aveuglément des articles scientifiques validant des essais cliniques, dans les revues scientifiques les plus prestigieuses. Articles préparés en fait par des agences de relations publiques. Il a aussi dénoncé les sommes énormes dépensées pour promouvoir les résultats des essais.

Richard Smith, The Trouble With Medical Journals (« Le problème des revues scientifiques médicales »), The Royal Society of Medical Press, 2006.
Ancien rédacteur en chef du British Medical Journal, Richard Smith dénonce comme Peter Rost la pratique du «?ghostwriting », le fait pour des chercheurs de haut niveau de se faire payer pour mettre leur nom en tête d’articles scientifiques écrits par des agences de relations publiques et destinés à promouvoir les résultats d’un essai clinique. Smith démolit le mythe du « contrôle par les pairs » (peer review), «?un processus lent, inefficace, un peu une loterie, sujet aux biais et aux manipulations, incapable de relever les erreurs et les fraudes ».

Gary Taubes, Why We Get Fat. And What To Do About It (« Pourquoi on devient gros et que faire à ce sujet »), Knopf, 2011.
Ce journaliste scientifique s’est fait connaître par une remarquable enquête publiée en 2001 dans la revue Science. Il y remettait en cause les recommandations diététiques publiées depuis des décennies par les autorités sanitaires américaines et les organisations de cardiologues. Il montrait que ces recommandations, qui vouent aux gémonies les graisses d’origine animale, ne sont pas fondées sur des études scientifiques sérieuses. Il suggère qu’elles sont largement en cause dans l’épidémie d’obésité qui frappe les États-Unis. Il montre comment l’industrie agroalimentaire s’est emparée de cette aubaine, créant un énorme marché de produits pauvres en graisses.

 

LE LIVRE
LE LIVRE

La Vérité sur le Cholestérol de Philippe Even : « Chaque essai est un truquage de l’industrie », Le Cherche Midi

SUR LE MÊME THÈME

Dossier Les idées préconçues sur le capitalisme
Dossier Et maintenant ? Le débat sur la croissance
Dossier Vaclav Smil, penseur du défi énergétique

Aussi dans
ce numéro de Books

Booksletter,
c'est gratuit !

Retrouvez gratuitement la Booksletter
chaque samedi matin dans votre boîte email.